Научные группы из Копенгагена и Гамбурга – последнюю возглавляет наш соотечественник Дмитрий Свергун – выдвинули новую гипотезу, проливающую свет на причины возникновения болезней Паркинсона и Альцгеймера. Исследователи пришли к выводу, что формирование фибриллярных бляшек, необратимо нарушающих работу мозга, провоцируют токсичные олигомеры. Это означает, что фокус борьбы с амилоидными болезнями должен быть смещён на предотвращение образования олигомеров.

Как это часто бывает в науке, открытие, в данном случае – обнаружение токсина, виновного в образовании в клетках и тканях вредных белковых отложений, именуемых в науке амилоидными фибриллами, было сделано до известной степени случайно. В 2006 году датская фармацевтическая компания Novo Nordisk, один из мировых лидеров инсулинового рынка, совместно с фармацевтическим факультетом Университета Копенгагена проводила исследования образования таких фибрилл в инсулине. Компания обратилась к Европейской молекулярно-биологической лаборатории, точнее, к входящей в её состав группе, которую возглавляет наш соотечественник Дмитрий Свергун. Нужно было экспериментально проверить гипотезу о том, что многие препараты с анаболическим действием влияют на формирование амилоидов. В эту теорию должен был вписываться и инсулин, который помимо борьбы с диабетом нередко используется не по назначению – например, бодибилдерами. Фармпроизводители, желающие держать этот «побочный эффект» препарата – образование нерастворимых волокон в клетках и тканях – под контролем, безусловно, хотели знать, каким образом протекает данный процесс.

Рис. 1. Дмитрий Свергун: «можно ожидать, что рано или поздно появятся лекарства, которые реализуют открытый нами принцип борьбы с амилоидными болезнями».

От команды Дмитрия Свергуна в этом проекте больших открытий не требовалось – учёным нужно было лишь показать, что известные закономерности работают и для инсулина. Однако в процессе исследователи получили совсем другой результат, который опроверг прежние предположения биологов. Впервые экспериментально было показано присутствие олигомера (молекулы из нескольких мономеров белка) в процессе формирования амилоидных фибрилл, определена его форма и предложен механизм фибрилляции в ситуации с инсулином. Статья об этих результатах была опубликована в PloS Biology.

Собственно с этого открытия и начались новые поиски, связанные уже с образованием отложений конкретного белка (α-synuclein), блокирующих активность нервных клеток мозга и провоцирующих нейродегенеративные расстройства, в т.ч. болезни Паркинсона и Альцгеймера.

Рис. 2. Один из «участков» Европейской молекулярно-биологической лаборатории на синхротроне DESY в Гамбурге. Здесь известная биологическая гипотеза об амилоидных болезнях проверялась экспериментальным путём.

Исследования проходили на стыке наук. Дмитрий Свергун не биолог, а физик, занимающийся малоугловым рентгеновским рассеянием (small-angle X-ray scattering, SAXS), в котором синхротронное излучение используется для анализа надмолекулярной структуры вещества. Это универсальный метод, применимый к широкому кругу объектов – от жидкостей (коллоиды, растворы белков) до твёрдых тел (полимерные плёнки, нанокомпозиты). Зачастую только с его помощью можно количественно охарактеризовать структуру сложных объектов. В своей новой работе учёные с использованием SAXS описали общие механизмы фибрилляции, и… снова нашли промежуточное звено, олигомеры, хотя совершенно другой формы, чем для инсулина. Более того, они исследовали способность растворов α-synuclein проникать в клетки (моделью которых служили липидные везилулы) и показали, что как раз олигомеры токсичны.

Ниже представленное видео, демонстрирующее процесс измерений методом малоуглового рентгеновского рассеяния, было снято шесть лет назад. Тогда ещё учёные шутили над автоматизацией. Сейчас у них действительно всё роботизировано и автоматизировано, включая построение моделей. Мерить можно, находясь где угодно, хоть в Сингапуре.

«Это означает, что фокус борьбы с амилоидными болезнями должен быть не на фибриллах как таковых, а на предотвращении образования олигомеров, – пояснил Дмитрий Свергун. – Можно ожидать, что рано или поздно появятся лекарства, которые такой принцип реализуют».

Статья, написанная по результатам этого исследования, была опубликована в январском номере PNAS, после чего начался очередной этап поиска. По словам Дмитрия Свергуна, планируются как более углублённые работы по изученным ранее белкам, так и анализ других амилоидо-образующих белков. Подробности новых исследований в соответствии с соглашением о сотрудничестве с компанией Novo-Nordisk учёные не раскрывают. Впрочем, о самых важных фундаментальных результатах, способных пролить свет на природу неизлечимых сегодня заболеваний, они наверняка напишут в авторитетные научные журналы. Ждём новых публикаций.