Американские ученые выявили генетический механизм, с помощью которого раковые клетки становятся нечувствительными к фармацевтическому воздействию. Специалисты надеются, что их открытие поможет разработать более действенный препарат для лечения рака легких.

Исследователи из нескольких американских университетов в совместной работе, опубликованной в журнале Nature, показали, что можно успешно воздействовать на опухолевые клетки, «перекрывая» определенные сигнальные пути.

«Внутренняя жизнь клетки» – видеоролик, сделанный специалистами Harvard University (источник: ArdalanBiology):

«Секретные ходы»

Процесс лечения рака сталкивается с серьезной проблемой — опухолевым клеткам в более чем 30% случаев удается противостоять воздействию мощных фармацевтических препаратов. На протяжении нескольких десятилетий ученые ломают голову над тем, какие же «секретные ходы» используют раковые клетки для того, чтобы выжить и продолжить делиться, несмотря на действие лекарств.

Не секрет, что раковые клетки отличаются от нормальных. Одна их особенность заключается в способности делиться неограниченное число раз. На научном языке это называется пролиферацией. К подобному «безудержному» делению приводит, в частности, сбой в работе сигнальных путей, включающих белок EGFR— рецептор эпидермального фактора роста. Дело в том, что частая активация этого рецептора запускает механизмы ненормального деления клетки.

Рис. 1. безграничному делению клеток приводит, в частности, сбой в работе сигнальных путей, включающих белок EGFR – рецептор эпидермального фактора роста (источник: www.health-ua.com).

Действие многих лекарственных препаратов, которые сейчас активно используются в противораковой терапии, как раз и заключается в том, чтобы блокировать EGFR для предотвращения роста опухоли. Так действуют препараты гефитиниб и эрлотиниб, однако они способны помочь далеко не всем. Около четверти пораженных раком легких людей остаются нечувствительными к этим препаратам. Объяснить причину такой устойчивости ни медики, ни ученые пока не могут.

«Реакции пациентов на данные препараты сильно различаются. У кого-то опухоль прекращает расти, а у других— продолжает активно развиваться»,— объясняет один из авторов работы Чарльз Сауйерс (Charles Sawyers), исследователь из Онкологического центра Memorial Sloan-Kettering в Нью-Йорке.

Генетические сообщники

РНК-интерференция – процесс подавления экспрессии гена («работы» гена) при помощи малых молекул РНК (рибонуклеиновой кислоты).

Одна из причин такого различия может заключаться в том, что гены других белков также могут быть вовлечены в реакцию на действие противоопухолевых препаратов. Для того чтобы проверить свою гипотезу, Сауйерс и его коллеги провели ряд экспериментов, в ходе которых смоделировали мутации в тех генах, которые остаются нечувствительными к действию блокаторов EGFR.

Действие известных «раковых генов» исключалось, так как они были блокированы с помощью метода РНК-интерференции.

В результате эксперимента выяснилось, что из 2000 проанализированных генов около 36 были задействованы в реакции на ингибиторы EGFR. Интересно, что половина из них была связана с особыми сигнальными путями клетки, в которые вовлечен белок под названием NF-κB.

Белковый комплекс NF-kB – быстрая «реанимация» для клетки. Когда клетка повреждена, NF-kB запускает механизмы защиты— иммунный ответ, воспаление. В раковых клетках NF-kB работает постоянно, тем самым обеспечивая им «бессмертие».

Ученые предполагают, что блокаторы NF-kB, используемые совместно с ингибиторами EGFR, помогут побороть опухолевый рост. В частности, они провели исследование 52 добровольцев, больных раком легких. Оно показало, что препарат эрлотиниб гораздо эффективнее действует на тех больных, которым был введен блокатор NF-kB.

«Мы проверили действие нашего комбинированного препарата и на животных. Результат невероятный»,— говорит Уильям Пао (William Pao), ученый из Vanderbilt University в Нэшвилле.

По словам исследователей, их метод также может использоваться для поиска генов, вовлеченных в процесс развития и других видов рака. Например, лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами белка B-RAF, оказали положительное действие на пациентов больных меланомой и являющихся носителями мутации, которая активизирует белок B-RAF.

Рис. 2. По мнению американских специалистов, создание комбинированных препаратов помогло бы повысить эффективность лечения больных раком легких (источник: Science Photo).

«Однако данный препарат не оказывает никакого действия на 20% пациентов, больных меланомой. Тогда как комбинированная терапия вполне могла бы им помочь»,— считают авторы работы.

«Опухоль тает, а затем возвращается»

Другая проблема противоопухолевой терапии заключается в том, что, даже если сначала лекарственный препарат способен оказывать какое-либо влияние на клетки рака, позже его действие ослабевает.

«Опухоль тает, а затем возвращается»,— говорит Даниэль Хабер (Daniel Haber), директор Онкологического центра в Массачусетсе.

Резистентность раковых клеток развивается со временем к любому виду препаратов, в том числе и к ингибиторам EGFR. По словам исследователей, комбинированная терапия и здесь могла бы стать главным помощником, однако для этого необходимо выявить все пути, которые используют клетки опухоли для «борьбы» с лекарствами.

Рис. 3. Со временем раковые клетки приобретают устойчивость к любому виду препаратов (источник: Science Photo).

Неожиданные результаты

В другом исследовании, которое проводила команда ученого Джеффри Энджелмена (Jeffrey Engelman) из Massachusetts General Hospital, была проанализирована активность различных генов 37 пациентов, больных раком. Авторы показали, что в ряде случаев избегать действия ингибиторов EGFR опухолевой клетке помогают мутации в генах, связанных с работой рецептора EGFR.

Также были обнаружены многочисленные мутации в еще одном гене— MET, который также способствует росту клеток рака. Интересно, что оба вида этих мутаций были обнаружены в тех опухолевых клетках, которые проявляют стойкость к препаратам.

Рис. 4. Раковые клетки отличаются от нормальных клеток рядом свойств, одно из них заключается в способности делиться неограниченное число раз (источник: Science Photo).

Интересно, что некоторые раковые клетки в ходе эксперимента повели себя крайне неожиданно. Например, при усилении «работы» гена EGFR и увеличении числа мутаций в гене, который способствует развитию рака, некоторые опухоли уменьшились в размерах и стали чувствительными к действию препаратов. А у трех пациентов при повторном проведении биопсии было выявлено, что устойчивые ранее к действию лекарства клетки стали неожиданно уязвимыми.

Как заявляют исследователи, выявление всех механизмов, с помощью которых опухолевые клетки способны избегать губительного действия лекарственных препаратов, поможет разработать линейку комбинированных препаратов, обладающих высокой эффективностью в плане противоопухолевой терапии.