Около 90 процентов случаев смерти от рака связаны с вторичными опухолями, образованными клетками, оторвавшимися от первичной опухоли. Такие опухоли известны как метастазы. Лучшее понимание сигналов, необходимых опухолевым клеткам для метастазирования, может помочь ученым в разработке препаратов, способных его предотвратить.

Чтобы стать мобильными и вырваться из первичной опухоли, раковые клетки нуждаются в помощи со стороны других клеток, находящихся в окружающей их среде. В этот процесс вовлечены многие клетки, в том числе клетки иммунной системы и клетки, образующие соединительную ткань. Еще один участник этого коллективного процесса – тромбоциты, клетки крови, нормальная функция которых заключается в обеспечении свертывания крови.

Точная роль, которую тромбоциты играют в этом процессе, неясна, но новая статья профессора Института интегративных исследований рака Дэвида Коха при Массачусетском технологическом институте (The David H. Koch Institute for Integrative Cancer Research at Massachusetts Institute of Technology) Ричарда Хайнса (Richard Hynes), PhD, научного сотрудника Медицинского института Говарда Хьюза (Howard Hughes Medical Institute), и его коллег показывает, что они секретируют химические сигналы, повышающие инвазивность опухолевых клеток и их способность закрепляться на новых местах. Результаты исследования, опубликованные в журнале Cancer Cell, могут помочь ученым в разработке лекарств, которые могли бы предотвратить распространение рака в том случае, если он диагностирован до начала метастазирования.

На протяжении многих лет биологи, занимающиеся изучением рака, считали, что тромбоциты способствуют распространению метастазов, помогая клеткам формировать большие клеточные скопления, что позволяет им легче закрепляться на новых местах. Однако были и такие, кто подозревал, что тромбоциты могут играть и более активную роль, так как секретируют факторы роста и цитокины, многие из которых способны стимулировать опухолевый рост.

Началу метастазирования раковых клеток обычно предшествует изменение их фенотипа – процесс, известный как эпителиально-мезенхимальный переход (epithelial-mesenchymal transition, ЭМП). В результате изменения эпителиального фенотипа на мезенхимальный эпителиальные клетки теряют свою способность к адгезии, начинают отрываться от первичной опухоли и циркулировать по организму с кровотоком.

Мириам Лабелль (Myriam Labelle), постдокторант лаборатории профессора Хайнса и ведущий автор статьи в Cancer Cell, установила, что in vitro раковые клетки претерпевают этот переход, если выросли в контакте с тромбоцитами. Проанализировав, какие гены включаются в метастатических клетках, г-жа Лабелль обнаружила высокую активность генов, активированных трансформирующим фактором роста бета (ТФР-бета), который, как известно, способствует эпителиально-мезенхимальному переходу. Удаление же из тромбоцитов ТФР-бета блокирует метастазирование in vivo.

Тромбоциты, таким образом, являются не только щитом для циркулирующих раковых клеток, но и перемещающимся набором проинвазивных стимулов. То, что тромбоциты – самый богатый источник ТФР-бета в организме, известно в течение почти трех десятилетий, но только теперь стало понятно, какую важную роль этот источник ТФР-бета играет в распространении опухолевых клеток.

В ходе дальнейших экспериментов г-жа Лабелль установила, что для превращения раковой клетки в метастатическую воздействия только ФТР-бета недостаточно – раковой клетке нужны дополнительные сигналы от тромбоцитов.

Помимо ТФР-бета тромбоциты секретируют много других химических веществ. По словам профессора Хайнса, это «мешочки с факторами слипания и факторами роста», предназначенные для стимуляции заживления ран. Однако ни одно из этих веществ само по себе не способно вызвать метастазы. Г-жа Лабелль пришла к выводу: чтобы клетка приобрела способность к метастазированию, между ней и тромбоцитами необходим прямой физический контакт.

В частности, при контакте тромбоцитов с опухолевыми клетками в последних каким-то образом активируется путь NF-каппа-В (nuclear factor kappa B), известный своим участием в регуляции иммунного ответа на инфекцию. Для перехода к метастазированию необходимы оба сигнала – активация NF-каппа-B и трансформирующий фактор роста бета.

Хотя начальный стимул опухолевые клетки получают, еще находясь в первичной опухоли, Хайнс и Лабелль считают, что дополнительный импульс, получаемый от тромбоцитов, как только они поступают в кровоток, облегчает их проникновение в стенки кровеносных сосудов на месте образования новой опухоли.

В содействии метастазированию подозреваются и лейкоциты, и сейчас г-жа Лабелль проводит эксперименты по выяснению их роли в этом процессе. Кроме того, ученых интересует, как при этом они взаимодействуют с тромбоцитами и как тромбоциты активируют путь NF-каппа B в опухолевых клетках.

«Важно точно понять, что именно делают тромбоциты, и, в конечном итоге, это может быть использовано для создания лекарств, которые будут лечить метастазы», – считает г-жа Лабелль.

Такой подход может быть полезен для остановки развития первичной опухоли и распространения метастазов, но, скорее всего, не сможет оказать большого влияния на уже сформировавшиеся вторичные опухоли.

Аннотация к статье

Direct Signaling between Platelets and Cancer Cells Induces an Epithelial-Mesenchymal-Like Transition and Promotes Metastasis