Группа ученых из Исследовательского института Скриппса (The Scripps Research Institute) нашла антитела, которые могут предотвратить заражение культуры клеток и животных самыми различными штаммами вируса гепатита С (HCV).

Очень высокая скорость мутирования вируса гепатита С обычно помогает ему избежать уничтожения иммунной системой организма-хозяина. Однако только что открытые антитела связываются с редко мутирующими областями вирусной оболочки. Одно из новых антител, AR4A, обладает более высокой способностью к нейтрализации HCV, чем любое другое из когда-либо найденных анти-HCV-антител.

«Эти антитела связываются с сайтами на вирусной оболочке, которые ранее были неизвестны, но теперь представляют собой перспективные мишени для HCV-вакцин», – поясняет Мэнсун Ло (Mansun Law), PhD, ведущий автор статьи, опубликованной он-лайн в Proceedings of the National Academy of Sciences.

Эффективная вакцина против гепатита С крайне необходима. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), во всем мире этим вирусом заражено от 130 до 170 миллионов человек – почти 3% населения планеты. Вирус гепатита С преимущественно поражает клетки печени, и, как полагают, вызывает хроническое, часто скрыто протекающее и не замечаемое воспаление, которое в конечном итоге может привести к серьезным заболеваниям. Так, по статистике США, на HCV уже приходится около четверти случаях цирроза печени и первичного рака печени, являющихся основной причиной пересадки этого органа.

Существующие в настоящее время методы лечения гепатита С недостаточно эффективны и вызывают серьезные побочные эффекты, не говоря уже об их очень высокой стоимости. Чтобы полностью остановить пандемию HCV, особенно в развивающихся странах, ученым необходимо разработать дешевую профилактическую вакцину.

Однако создать эффективную вакцину против гепатита С пока не удается. Вирус мутирует очень быстро, и, таким образом, антитела против одного изолята вируса обычно не защищают от последующего инфицирования. Госпитальные образцы HCV показывают, что гены вируса и кодируемые ими белки значительно разнятся даже у одного и того же пациента.

Мэнсун Ло (Mansun Law), PhD.
(Фото: scripps.edu)

«Одна из основных целей разработки вакцины против HCV состоит в том, чтобы найти доступные места на вирусе, для которых не характерно постоянное изменение», – объясняет направление ведущихся исследований доктор Ло.

Для выявления антител, способных нейтрализовать широкий спектр штаммов HCV, ученые провели скрининг антител, полученных от инфицированных людей. Сайты на оболочке вируса, с которыми связываются обладающие такими свойствами антитела, и есть те уязвимые вирусные структуры, которые могут быть использованы в качестве основы для разработки высокоэффективной вакцины. В предыдущих исследованиях уже было найдено несколько антител к HCV с широкоспектральной нейтрализующей активностью. Но в данной работе, чтобы найти новые антитела с еще более широким спектром нейтрализации, доктор Ло и его коллеги использовали более совершенный подход, известный как «исчерпывающее панорамирование».

«Исчерпывающее панорамирование является мощным методом для поиска редких антител, которые иначе могли бы остаться незамеченными», – поясняет доктор Ло.

Чтобы закрепиться на мембране клетки-мишени и слиться с ней, HCV использует комплекс из двух оболочечных гликопротеинов – E1 и E2. Эрик Жанг (Erick Giang), сотрудник лаборатории доктора Ло, получил этот комплекс из HCV-продуцирующих клеток и использовал его в качестве «приманки» для набора антител, полученных из крови человека с хроническим гепатитом С. Метод исчерпывающего панорамирования включает в себя последовательное представление этого приманочного белка различным анти-HCV-антителам таким образом, что известные сайты связывания антител на комплексе постепенно закрываются – до тех пор, пока остаются только новые.

Таким образом Жанг каталогизировал 73 новых анти-HCV-антитела, которые связываются с пятью различными антигенными областями комплекса Е1-Е2. В стандартных тестах на HCV-нейтрализующую активность, проведенных на клеточных культурах, несколько новых антител показали способность нейтрализовывать инфекцию, вызываемую широким спектром штаммов HCV. Одно из них, AR4A, оказалось способным связываться с почти неизменяемым сайтом на комплексе E1-E2, находящимся близко к поверхности внешней липидной оболочки вируса. Антитело AR4A показало значительную нейтрализующую активность против всех 22 штаммов HCV в тест-панели – не только в испытаниях в лаборатории Ло, но и в подтверждающих тестах, проведенных в университете Копенгагена (University of Copenhagen).

Новое антитело, таким образом, обладает более выраженными защитными свойствами, чем AR3A, описанное в статье в Nature Medicine в 2008 году.

«Человеческое антитело AR4A проявляет самую широкую HCV-нейтрализующую активность из всех известных антител», – комментирует доктор Ло.

Исследование, проведенное в Университете Рокфеллера (Rockefeller University), где недавно была получена линия HCV-чувствительных мышей, продемонстрировало, что антитела AR4A защищают этих мышей от двух резко отличающихся друг от друга штаммов HCV. Сочетание половинных доз антител AR3A и AR4A показало худшие результаты.

Следующим шагом для доктора Ло и его коллег станет создание и тестирование прототипов вакцины на основе уязвимых мест связывания HCV, которые были выявлены в этих исследованиях. Кроме того, ученые планируют использовать новые антитела для изучения структуры и функции белков HCV, таких как важнейший комплекс Е1-Е2.

Анти-HCV-антитела, такие как AR4A и AR3A, могут иметь и определенное терапевтическое применение. Хотя они неспособны подавить уже развившийся гепатит С и будут слишком дороги и сложны для использования на больших популяциях с целью предотвращения новых случаев инфицирования, не исключается их применение для профилактики гепатита С при трансплантации печени.

«Основанное на антителах лечение очень хорошо работает при пересадке печени пациентам с вирусом гепатита В, и мы надеемся, что новое анти-HCV-антитело окажется столь же полезным при пересадке печени больным с гепатитом С», – заключает доктор Ло.

Аннотация к статье

Human broadly neutralizing antibodies to the envelope glycoprotein complex of hepatitis C virus