Открыта новая и неожиданная роль РНК – защита целостности и стабильности генома. Неизвестный до сих пор класс РНК – названный DDRNA – играет ключевую роль в активации молекулярных сигналов, необходимых для защиты нашего генома при повреждении ДНК внутренними или внешними факторами. Работа опубликована в журнале Nature.

Это открытие – результат исследования, проведенного руководителем программы «Теломеры и старение» Фабрицио д'Адда ди Фаганья (Fabrizio d'Adda Fagagna) из Института молекулярной онкологии Итальянского фонда раковых исследований (Italian Foundation for Cancer Research Institute of Molecular Oncology, IFOM) в Милане в сотрудничестве с учеными из Национального исследовательского совета Италии (Consiglio Nazionale delle Ricerche, CNR) в Павии, Итальянского технологического института (Istituto Italiano di Tecnologia, IIT) в Милане и Научного центра Omics Института RIKEN в Иокогаме, Япония.

Молекула ДНК, раскручивающаяся из хромосомы внутри ядра клетки.
(Фото: National Human Genome Research Institute)

Учитывая важность ответа клетки на повреждение ДНК при старении организма, подавлении опухолей и контроле над их развитием, а также при лечении рака, это открытие имеет большое значение не только с биологической, но и с медицинской точки зрения и может знаменовать собой новое направление в терапии раковых опухолей.

На протяжении десятилетий научное сообщество отводило РНК подчиненную по отношению к ДНК роль – функциональные процессы перевода генетической информации в белки. За некоторыми исключениями, например, транспортными и рибосомальными РНК, участвующими в синтезе белков, молекулы РНК считались «летучими» посланцами, чья функция сводится к переносу генетических инструкций из ядра клетки в ее цитоплазму, где синтезируется строительный материал всех живых организмов – белки.

Но в последние годы, с открытием новых классов РНК, участвующих во множестве клеточных событий, этот упрощенный взгляд сменился более сложным сценарием.

Один из классов РНК, не описанный до сегодняшнего дня, это DDRNA – не кодирующие белок РНК, которые создаются при каждом повреждении генома. Эти РНК транскрибируются с поврежденной последовательности ДНК и выполняют важнейшую роль триггера молекулярных сигналов тревоги, благодаря которым клетка обнаруживает проблему и решает ее, устраняя повреждения.

Таким образом, от DDRNA зависит целостность генома.

DDRNAs – РНК ответа на повреждение ДНК (DNA Damage Response RNAs) – были названы так за способность инициировать ответ клетки на повреждение ДНК. Это не просто новый класс РНК, добавленный к открытым ранее.

«Все до сих пор описанные РНК, – объясняет д'Адда ди Фаганья, – хотя и очень разные по структуре, последовательности и механизму действия, имеют, в сущности, одну общую черту: они вносят вклад, на разных уровнях, в регуляцию функциональной организации и экспрессии генома. DDRNAs являются уникальными, поскольку защищают целостность генома. Для РНК это новая задача, расширяющая спектр функциональной универсальности, доказанной на сегодняшний день для этого типа молекул».

Таким образом, это открытие представляет собой важную веху на пути к значительным изменениям во взглядах в этой области молекулярной биологии.

Только что описанные DDRNAs были открыты благодаря использованию современных геномных технологий, способных идентифицировать небольшие количества РНК, учеными из IFOM в тесном сотрудничестве с группой Пьеро Карнинчи (Piero Carninci) из Научного центра Omics института RIKEN в Иокогаме, Япония.

Ученые воссоздали стрессовые для культивируемых клеток условия, способные генерировать повреждения ДНК, а затем секвенировали все экспрессируемые поврежденными клетками РНК.

«Результаты этих исследований ясно продемонстрировали, – комментирует Пьеро Карнинчи, – что в таких условиях молекулы коротких РНК транскрибируются с последовательности поврежденной ДНК. Это исследование имеет очень большое значение с точки зрения функций некодирующих РНК. Эти РНК часто считаются «геномным мусором», потому что во многих случаях их функции пока не совсем ясны. Это исследование однозначно указывает на то, что даже короткие РНК-транскрипты могут играть определенную роль в поддержании целостности генома».

Дальнейшие исследования показали, что при активации сигналов тревоги, необходимых для репарации их поврежденного генома, клетки полагаются именно на них.

DDRNA как противоопухолевый барьер

Ответ на повреждение ДНК (DNA Damage Response, DDR) – реакция, которую клетка задействует для сохранения целостности генома: при обнаружении разрыва ДНК рост и пролиферация поврежденных клеток временно приостанавливается; это позволяет избежать состояний, вызывающих геномные перестройки и мутации, предрасполагающие к развитию рака, или сопровождающихся накоплением необратимых повреждений ДНК, приводящих к клеточному старению.

Таким образом, эта система является очень эффективной защитой от неконтролируемого роста клеток, характерного для опухолей.

«Анализируя эти [опухолевые] клетки, – рассказывает первый автор исследования София Франче (Sofia France), – мы поняли, что блокирование синтеза определенного класса некодирующих РНК внутри клеточного ядра гасит молекулярные сигналы о наличии повреждений ДНК и механизмы DDR не активируются; следовательно, опухолевые клетки снова начинают размножаться».

Продолжив изучение этого никогда ранее не виданного явления, ученые IFOM определили новую роль РНК: являясь посредником в ответе клетки на повреждение ДНК, она, таким образом, является и супрессором опухолевого роста. И не только это: накопление повреждений ДНК и систематическая активация DDR связаны с клеточным старением и со старением всего организма – процессами, в которых этот новый класс РНК может играть ключевую роль.

Старение и злокачественная трансформация, во многом, являются двумя сторонами одной медали. Д'Адда ди Фаганья и его группа многие годы своей работы посвятили изучению этих двух клеточных процессов и их связи с нарушением целостности генома.

«Новый класс РНК открывает совершенно новые перспективы в объяснении процессов старения и механизмов трансформации и опухолевой прогрессии, связанных с генерацией повреждений ДНК», – говорит д'Адда ди Фаганья. «В частности, теперь мы будем исследовать, изменены ли механизмы синтеза DDRNAs при раке и то влияние, которое эти изменения могут оказать на возникновение и развитие опухолей. Именно в этом направлении мы продолжим наши исследования».

Работая в тесном сотрудничестве, IFOM и CNR недавно создали лабораторию для изучения механизмов сохранения стабильности генома.

Аннотация к статье Site-specific DICER and DROSHA RNA products control the DNA-damage response