Джеймс Ротман, Рэнди Шекман и Томас Зюдхоф стали нобелиатами за то, что выяснили, какие гены управляют транспортом грузовых везикул внутри клетки и как последняя определяет, в какое время и куда нужно отправить тот или иной груз.

Нобелевская премия по медицине и физиологии 2013 года досталась за исследования системы везикулярного клеточного транспорта, а получили её Джеймс Ротман (James E. Rothman), Рэнди Шекман (Randy W. Schekman) и Томас Зюдхоф (Thomas C. Südhof). Чтобы понять, о чём идёт речь и почему Нобелевский комитет счёл эти работы самыми достойными, можно вспомнить, например, о таких далёких друг от друга веществах, как инсулин и нейромедиаторы. Функции у них совсем различны: инсулин помогает регулировать метаболизм глюкозы, а нейромедиаторы обеспечивают связь между нейронами.

Но у нейромедиаторов и инсулина есть и кое-что общее: они сначала синтезируются в клетке, а потом в специальных мембранных пузырьках-везикулах транспортируются наружу.

От того, как эти пузырьки двигаются, в каком направлении, от того, как клетка определяет время, когда нужно высвободить груз, который несут в себе везикулы, зависят многие важные молекулярные и физиологические процессы. И если в этом механизме случается какая-то аномалия, это может привести к самым разным заболеваниям, от диабета и психоневрологических расстройств до проблем с иммунитетом.

Рис. 1. Рэнди Шекман (фото UC Berkeley).

По сути, клетке приходится постоянно решать немало сложных логистических задач, связанных с транспортом множества молекул, которые постоянно в ней синтезируются. Разнообразные гормоны, ферменты, цитокины и т. д. после синтеза упаковываются в мембранные цистерны, которые перевозят их либо к другим органеллам внутри клетки, либо к внешней мембране.

Две главные вещи, которые клетке приходится держать «в уме», — это время и маршрут перевозки каждого вещества. Если, к примеру, цистерна-везикула с нейромедиатором вовремя не подойдёт к клеточной мембране и не высвободит в межклеточное пространство своё содержимое, нервный импульс просто заглохнет.

Тут вполне уместно сравнение с крупным морским портом (или аэропортом), с сотнями и тысячами рейсов, распределяемых диспетчерами в круглосуточном режиме. Такие диспетчеры есть и у клетки — специальные белки и гены, которые эти белки кодируют.

Рэнди Шекман

Генетические регуляторы везикулярного транспорта исследовал Рэнди Шекман, которого этот вопрос всегда интриговал и который начал заниматься транспортными везикулами с 1970-х. Г-н Шекман родился в 1948 году, учился в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе и Стэнфордском университете (оба — США), учёную степень получил под руководством одного из основоположников молекулярной биологии Артура Корнберга, нобелевского лауреата 1959 года. С 1976 года Рэнди Шекман работает в Калифорнийском университете в Беркли (США) в должности профессора на факультете молекулярной и клеточной биологии. Кроме того, часть своих исследований он проводит в Медицинском институте Говарда Хьюза (США).

Эксперименты с мутантными дрожжевыми клетками помогли г-ну Шекману и его коллегам узнать, что именно гены управляют транспортом везикул внутри клетки: при некоторых мутациях везикулы скапливались в клетках, будучи не в состоянии вывести секретируемый фермент наружу, так что это напоминало транспортную пробку.

Дальнейшие исследования помогли понять, какие гены вовлечены в этот процесс: это три группы, отвечающие за различные этапы формирования и транспорта мембранных везикул.

Джеймс Ротман

Джеймс Ротман, родившийся в 1950 году, занялся проблемой везикулярного транспорта после обучения в Гарварде (США) и нескольких лет работы в Массачусетском технологическом институте (США). Перейдя в 1978-м в Стэнфордский университет (США), он вместе с коллегами попытался выяснить, как грузовые везикулы прибывают на нужное место. В двух статьях, опубликованных в Cell и Nature, исследователи описали механизм белковых взаимодействий, обеспечивающий адресную доставку везикул. Весь здешний механизм сводится к специфичному узнаванию белка на мембране транспортного пузырька и белка на мембране органеллы или внешней клеточной мембране, с которой пузырьку нужно слиться. Эти белки соединяются, подобно застёжке-«молнии», однако их комбинации различны для разных видов везикул, и это служит гарантией того, что груз будет высвобожден именно там, где дóлжно.

Рис. 2. Джеймс Ротман (фото Columbia University).

Г-н Ротман и его коллеги изучали эти взаимно распознающие белки у млекопитающих, но впоследствии оказалось, что их кодируют те же гены, которые описал у дрожжей Рэнди Шекман, что указывало на эволюционный консерватизм и универсальность системы регуляции везикулярного транспорта у эукариот.

Томас Зюдхоф

Нейрохимика Томаса Зюдхофа интересовало, как нервные клетки общаются друг с другом, поэтому понятно, что в итоге ему пришлось выяснять, как клетка регулирует движение везикул во времени — ведь успешное проведение нервного сигнала зависит от того, когда именно нейромедиаторы высвободятся из везикул в синаптическое пространство.

Г-н Зюдхоф родился в 1955 году в Германии, учёную степень получил в Гёттингенском университете, однако потом перешёл в Техасский университет (США), где работал под руководством сразу двух нобелевских лауреатов — Джозефа Голдштейна и Майкла Брауна. В 1991 году г-н Зюдхоф перебрался в Медицинский институт Говарда Хьюза (США), в котором и опубликовал те работы, что ныне отметил Нобелевский комитет.

Рис. 3. Томас Зюдхоф (фото Stanford School of Medicine).

К тому времени уже было известно, что в регуляции секреции нейромедиаторов активное участие принимают кальциевые ионы. Томас Зюдхоф и его коллеги занялись изучением белков, чувствительных к ионам кальция, и в итоге им удалось расшифровать молекулярный механизм, реагирующий на приток кальция и заставляющий специальные мембранные белки связаться с везикулами.

По кальциевому сигналу нейромедиаторные цистерны как по команде объединяются с внешней мембраной и выбрасывают содержимое наружу. Основные черты этого механизма описаны в первой половине 1990-х в двух статьях, появившихся в журнале Nature.

За свои работы в этом году он был награжден Ласкеровской премией, а в 2010 году он получил премию Кавли.

Рис. 4. Везикулы с нейромедиатором (зелёный) вблизи синаптической зоны между нейронами (фото Dennis Kunkel Microscopy).

Как видим, Нобелевский комитет разделил премию между тремя учёными, работавшими с разными аспектами одного и того же явления:

• во-первых, генетические основы везикулярного транспорта,
• во-вторых, молекулярные механизмы, отвечающие за адресность доставки,
• в-третьих, молекулярные механизмы, отвечающие за расписание работы такого транспорта.

Везикулярный внутриклеточный транспорт используют самые разные клетки самых разных организмов, от дрожжей до человека; процесс этот описывается во всех учебниках, так что заслуги нынешних нобелиатов и значение их работ как для фундаментальной, так и прикладной науки не вызывают ни малейшего сомнения.

Область исследований нынешних нобелевских лауреатов относится к фундаментальной клеточной физиологии, причем механизм клеточного транспорта универсален у разных организмов, от дрожжей до человека. Но эти исследования имеют крайне важное значение и для медицины, поскольку нарушение регуляции транспортной системы ввергает клетки в состояние хаоса и ведет к различным заболеваниям.

Прогноз экспертов в этом году не оправдался: Ротман, Шекман и Зюдхоф не назывались фаворитами нынешнего года.

В текущем году специалисты Thomson Reuters полагали, что Нобелевская премия будет вручена за одно из трех направлений.

• Первое — аутофагия: это внутриклеточное переваривание и утилизация поврежденных фрагментов клетки. Данный процесс происходит в специальных пузырьках-везикулах — аутофагосомах — и позволяет клетке восполнить недостаток питательных веществ и энергии и вернуться к нормальной жизнедеятельности. Нарушение процесса играет большую, но не до конца понятную ученым роль в развитии хронических заболеваний мышц (миопатий) и таких нейродегенеративных заболеваний, как болезни Альцгеймера и Паркинсона.
• Второе направление — эпигенетика, которая исследует химические модификации ДНК и сопутствующих белков, не затрагивающих нуклеотидную последовательность ДНК.
• Третье направление — изучение молекулярных механизмов рака.

Некоторые эксперты полагали, что «Нобелевку» могут получить другие специалисты, работающие в области молекулярной онкологии. Еще один кандидат на премию — Джозеф Шлессинджер, специалист по внутриклеточным сигналам, изучение которых привело к созданию новых противораковых препаратов. В числе кандидатов называли также лауреатов премии за прорывы в области наук о жизни (одним из учредителей которой является российский бизнесмен Юрий Мильнер) Чарльза Сойерса, одного из разработчиков препарата против хронического миелоидного лейкоза, и Наполеона Феррара, первооткрывателя фактора роста эндотелия сосудов VEGF — белка, стимулирующего рост кровеносных капилляров. Было также мнение, что «Нобелевку» могут получить ученые, изучающие микро-РНК — короткие цепочки РНК, играющие важную роль в регуляции работы генов. Наконец, полагали, что премией будут отмечены работы по регенеративной медицине, в частности работы Энтони Атала, создателя биоинженерного мочевого пузыря и мини-почки

Эксперты, к которым корреспондент «Газеты.Ru» обратился за комментариями, также признали решение Нобелевского комитета неожиданным.

Со времени первого присуждения премии в этой номинации в 1901 году Нобелевской премией по физиологии и медицине был отмечен 201 человек.

Средний возраст лауреатов в этой номинации — 57 лет. Среди лауреатов было два русских ученых: Иван Павлов (1904 год) и Илья Мечников (1908 год). В прошлом году Нобелевскую премию по физиологии и медицине за «открытие возможности перепрограммирования дифференцированных клеток в плюрипотентные» получили британский исследователь Джон Гёрдон и японский исследователь Синъя Яманака.