Предрасположенность к развитию нейродегенеративных заболеваний, характерная для лиц пожилого возраста, может быть объяснена накоплением одного из белков в здоровом стареющем мозге. Так считают – основываясь на результатах своего только что опубликованного исследования – ученые Школы медицины Стэнфордского университета (Stanford University School of Medicine).

Полученные в ходе их работы данные могут кардинально изменить представления о причинах и механизмах развития нейродегенеративных заболеваниях.

Фармацевтическая промышленность уже потратила впустую миллиарды долларов на клинические испытания препаратов, ориентированных на лечение болезни Альцгеймера путем «избавления» мозга от так называемых амилоидных бляшек. Но вновь полученные данные говорят о существовании еще одного механизма, который может лежать в основе не только болезни Альцгеймера, но и многих других нейродегенеративных заболеваний и, возможно, даже более мягкого снижения когнитивных способностей – частого спутника нормального старения.

Исследование, опубликованное в журнале The Journal of Neuroscience, показывает, что по мере старения организма белок C1q – основной триггер иммунного ответа – все больше и больше накапливается вблизи точек контакта нейронов – синапсов. Повышенные концентрации C1q ставят мозг перед угрозой катастрофического разрушения собственными иммунными клетками, запускаемого тогда, когда события-катализаторы – травма головного мозга, системная инфекция и ряд других факторов – обрушивают на синапсы целый ряд других веществ.

«Ни по одному другому белку никогда не было получено данных о таком сильном повышении концентрации, коррелирующем с нормальным старением мозга», – комментирует результаты своей работы ее руководитель профессор и заведующий кафедрой нейробиологии Бэн Баррес (Ben Barres), MD, PhD.

В мозговой ткани человека и мыши исследователи наблюдали 300-кратное возрастное повышение концентрации C1q.

Сравнив мозговую ткань мышей разного возраста, а также посмертные образцы 2-месячного ребенка и пожилого человека, исследователи показали, что отложения C1q распределены по нервным клеткам не случайным образом, а, скорее, сконцентрированы у синапсов. Анализ срезов мозга мышей разного возраста показал, что по мере старения животных отложения C1q охватывают весь мозг.

«Раньше всего резкое усиление накопления C1q наблюдается в гиппокампе и черной субстанции, что точно соответствует областям мозга, наиболее уязвимым с точки зрения развития нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, соответственно», – продолжает профессор Баррес. Другой рано поражаемой областью является пириформная, или грушевидная, кора (piriform cortex), связанная с обонянием, потеря которого часто предвещает начало нейродегенерации.

Белок C1q – первый игрок 20-членной «команды» запускающих иммунный ответ молекул, называемой системой комплемента. C1q способен связываться с поверхностью инородных тел, таких как бактерии, или с фрагментами наших собственных мертвых или умирающих клеток, что инициирует молекулярную цепную реакцию, известную как каскад комплемента. Один за другим с этими мишенями связываются другие белки каскада комплемента, что, в свою очередь, привлекает к себе внимание всеядных иммунных клеток, расправляющихся с «нарушителями спокойствия».

У головного мозга есть свой собственный арсенал иммунных клеток, называемых микроглией, способных секретировать белок C1q. Однако все остальные «товарищи по команде» C1q – белки системы комплемента – секретируются другими клетками мозга – астроцитами.

Профессор Бэн Баррес
(Ben Barres), MD, PhD.
(med.stanford.edu)

Предыдущие исследования лаборатории Барреса показали, что каскад комплемента играет важнейшую роль в развивающемся мозге. В молодом мозге образуется избыточное количество синапсов, создавая колоссальный диапазон вариантов для потенциального образования новых нейронных сетей. С течением времени эти синапсы усиливаются или ослабевают – в зависимости от того, насколько необходима их функция. Присутствие слабых и ненужных межклеточных контактов вносит в систему шум, и своевременное разрушение неиспользуемых синапсов имеет своим результатом повышение эффективности архитектуры созревающего мозга.

В 2007 профессор Баррес и его коллеги показали, что для разрушения синапсов в нормальном развивающемся мозге жизненно необходима именно система комплемента, а в 2012 году они же сообщили, что атакует и поглощает покрытые белками комплемента синапсы именно микроглия – «домашние» иммунные клетки мозга (статьи опубликованы в журналах Cell и Neuron, соответственно).

Теперь Баррес считает, что нечто подобное происходит и в нормальном стареющем мозге. Именно C1q, а не другие белковые компоненты системы комплемента постепенно концентрируются у синапсов. Само по себе накопление C1q не приводит к массовой потере синапсов, хотя оно, по-видимому, снижает их функциональность: эксперименты на животных моделях показали, что в тестах на память и способность к обучению генетически модифицированные старые мыши с подавленным синтезом C1q демонстрируют несколько более высокие результаты по сравнению с обычными старыми мышами.

Тем не менее, синапсы стареющего мозга оказываются на грани катастрофы. Последующие события, такие как мозговая травма, тяжелая пневмония или, возможно, серия микроинсультов, могут спровоцировать начало секреции астроцитами других белков системы комплемента, необходимых для разрушения синапсов.

У большинства клеток организма есть свои собственные ингибирующие систему комплемента агенты, предотвращающие массовую потерю здоровых тканей во время иммунной атаки на вторгшиеся патогены и мертвые ткани при заживлении ран. Но нервные клетки лишены собственного источника ингибиторов комплемента. Поэтому активация астроцитов с последующим высвобождением белков этой системы может инициировать безудержное уничтожение синапсов, которое распространяется по мозгу, по выражению профессора Барреса, как «все выжигающий огонь».

«Наши данные вполне могут объяснить долго остававшуюся загадкой предрасположенность к развитию нейродегенеративных заболеваний именно стареющего мозга», – продолжает ученый. «У детей не развиваются болезни Альцгеймера или Паркинсона. Основной характерной чертой болезни Альцгеймера и многих других нейродегенеративных заболеваний является глубокая активация каскада комплемента, связанная с массовой потерей синапсов. Считалось, что это происходит из-за того, что потеря синапсов вызывает воспаление. Однако результаты нашего исследования позволяют сделать вывод, что это активация каскада комплемента ведет к потере синапсов, а не наоборот».

Оригинальная статья A Dramatic Increase of C1q Protein in the CNS during Normal Aging