Направление раковых клеток по альтернативному пути запрограммированной клеточной смерти, возможно, даст в руки ученых новый способ их уничтожения.

При тяжелом повреждении ДНК клетки обычно погибают в результате активации молекулярного пути запрограммированной клеточной смерти – апоптоза. Однако раковые клетки часто игнорируют эти сигналы и продолжают расти и пролиферировать даже после повреждения их ДНК химиотерапевтическими препаратами.

Новое открытие ученых Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology, MIT) предполагает возможность сломить сопротивление раковых клеток: исследователи идентифицировали ключевой белок альтернативного пути запрограммированной клеточной смерти – некроза. Препараты, имитирующие эффект этого белка, могут активировать в раковых клетках, устойчивых к апоптозу, путь запрограммированного некроза.

В то время как апоптоз – жестко контролируемый процесс, разрушающий клетку и впоследствии избавляющий от нее организм предельно упорядоченным образом, некроз гораздо менее организован. В целом его суть сводится к разрыву клеточной мембраны и выходу содержимого клетки в окружающую среду.

«О некрозе принято думать, как о простом не запрограммированном распаде клеток, процессе, для протекания которого не требуется генных продуктов», – говорит Леона Сэмсон (Leona Samson), PhD, научный сотрудник Центра гигиены окружающей среды (Center for Environmental Health Sciences) и Института интегративных исследований рака им. Дэвида Коха (David H. Koch Institute for Integrative Cancer Research) MIT. «Однако за последние несколько лет выяснилось, что это активный процесс, требующий присутствия определенных белков».

В статье, опубликованной он-лайн в журнале Genes and Development, доктор Сэмсон и ее коллеги сообщают, что в контроле над процессом запрограммированного некроза ключевую роль играет белок, известный как ALKBH7.

Белок ALKBH7 принадлежит к семейству белков, обнаруженных около десяти лет назад в кишечной палочке E.coli как часть механизма репарации ДНК. В организме человека есть девять различных белков ALKBH, которые лаборатория профессора Сэмсон изучает уже в течение нескольких лет.

Большинство белков ALKBH млекопитающих, так же как и у кишечной палочки, по-видимому, участвуют в репарации ДНК. В частности, они реагируют на повреждение ДНК алкилирущими веществами. Эти вещества присутствуют в таких загрязнителях как топливные выхлопы и табачный дым, но они же используются и в лечении рака.

Доктор Сэмсон, профессор биологии и биологической инженерии, и ее коллеги установили, что белку ALKBH7 свойственен неожиданный эффект: выращенные в лаборатории человеческие клетки со сниженными уровнями ALKBH7 имели гораздо больше шансов на выживание при повреждении ДНК, чем клетки с нормальными уровнями этого белка. Это, безусловно, доказывает, что ALKBH7 действительно способствует гибели клеток.

В ходе дальнейших исследований ученые установили, что при массивном повреждении ДНК алкилирующими агентами в здоровых клетках активируется путь запрограммированного некроза. Некроз, который может быть инициирован и бактериальной или вирусной инфекцией, как полагают, помогает иммунной системе организма обнаруживать угрозы. Выход из умирающих клеток их содержимого во время некроза является для организма предупредительным сигналом о присутствии вируса и необходимости привлечения в эту область макрофагов и других иммунных клеток.

Вновь полученные данные свидетельствуют о том, что путь запрограммированного некроза, предотвращающий трансформацию клеток со значительными генетическими повреждениями в злокачественные, активируется тогда, когда ДНК повреждена настолько серьезно, что клетки уже не могут ее восстановить.

В других исследованиях было показано, что в некоторых типах раковых клеток уровни ALKBH7 значительно ниже, чем в нормальных. Очевидно, раковые клетки выработали способность избегать запрограммированного некроза, помогающую им выжить.

Чтобы определить местоположение ALKBH7 в клетках, ученые MIT связали ALKBH7 с зеленым флуоресцентным белком. Митохондрии клеток
экспрессируют красный флуоресцентный белок. В клетках, в которых ALKBH7 присутствует в митохондриях, зеленый и красный сигналы сливаются в желтый.
(Фото: Jennifer Jordan and Dragony Fu)

Путь запрограммированного некроза, по-видимому, инициируется ферментом PARP, который гиперактивируется вслед за повреждением ДНК и выключает синтез клеткой двух молекул-переносчиков энергии – ATP и NAD. Сэмсон и ее группа установили, что ALKBH7 предотвращает возвращение уровней ATP и NAD к норме путем нарушения функций клеточных генераторов энергии – митохондрий.

Без достаточного количества этих жизненно важных молекул клетка не может выжить и подвергается некрозу. В клетках, в которых нет ALKBH7, уровни ATP и NAD восстанавливаются, и клетки выживают, неся тяжелое бремя повреждения ДНК.

Сейчас профессор Сэмсон и ее группа изучают молекулярные детали запрограммированного некроза в надежде найти пути его активации в раковых клетках.

Оригинальная статья Human ALKBH7 is required for alkylation and oxidation-induced programmed necrosis