Чем занимается Лаборатория исследования механизмов апоптоза МГУ.
Каким образом клетка может умереть и этим принести организму пользу, как программируемая клеточная смерть связана с регенерацией, и как лаборатория выжила после окончания мегагранта, рассказал доктор биологических наук Борис Животовский, с которым корреспондент Indicator.Ru побеседовал на III Национальном конгрессе по регенеративной медицине в МГУ.

Борис Животовский – доктор биологических наук, руководитель Лаборатории исследования механизмов апоптоза на факультете Фундаментальной медицины в МГУ им. М.В. Ломоносова, профессор Каролинского института в Швеции. Он изучает механизмы клеточной гибели – и то, почему ежедневные убийства и самоубийства множества клеток совершенно необходимы для нормальной жизнедеятельности организма.

Механизм убийства

– Есть много механизмов, по которым клетка может умереть. Аутофагия (за изучение которой присудили Нобелевскую премию в области физиологии или медицины в 2016 году), автолиз, апоптоз… Как апоптоз отличается от всех других типов?

Автолиз – это не самостоятельный тип, а разновидность. А вот аутофагия и апоптоз это самостоятельные отличающиеся друг от друга типы гибели. Я и вы – мы отличаемся друг от друга? Также отличаются и разные типы гибели клеток. Отличаются механизмы, отличается биохимия процессов. Клетка может умереть разным способом, как и человек. Вот он идет по улице, упал он, или сбила машина, а может умереть естественным путем. Также умирают и клетки – есть совершенно разные механизмы: активные и пассивные. Если говорить о так называемой регулируемой гибели, то и апоптоз, и аутофагия относятся к этой категории. Кстати, до сих пор идут споры: является ли аутофагия механизмом выживания, или механизмом гибели? Аутофагия – это процесс, который элиминирует либо поврежденные клетки, либо те, что выполнили свою функцию, и таким образом дает возможность нормальным клеткам работать. Но в определенных ситуациях можно искусственно активировать аутофагию, и тогда она будет работать как механизм убийства. Одно из основных различий – то, что все, что остается в результате аутофагии – белки, ДНК, РНК и прочее – разлагается на кирпичики, все используется для построения новых клеток. В случае апоптоза этого не происходит. Погибшая клетка подвергается фагоцитозу (поеданию соседними клетками), и это принципиально важное различие.

На сегодняшний день описано 12 типов гибели клеток. Какие-то более известны и изучены лучше, какие-то менее известны. В 2012 году был открыт совершенно новый механизм, который называется ферроптоз.

– Это что-то связанное с железом?

С железом, и только с железом. И самое интересное (я буквально пришел сюда с лекции про ферроптоз, которую я читал студентам), что вначале считалось, что это нечто совершенно новое, но имеющее больше теоретическое значение. Однако выяснилось, что ферроптоз – потрясающий механизм, который важен для развития многих заболеваний: при заболеваниях почек, при канцерогенезе, при заболеваниях сердца. Он связан с обменом железа. Также есть и другие механизмы. Например, сейчас много говорят об иммунологической гибели клеток – эти знания применяются в лечении раковых заболеваний. Есть, например, один механизм, который абсолютно все знают, но никто не знает, как он называется. Это аноикис.

– Что это такое?

Вы наверняка знаете, что у молодой мамы, когда она перестает кормить ребенка, клетки, которые продуцируют молоко, должны что сделать? Погибнуть. Если эти клетки не погибнут, это может привести к развитию патологий (воспалительным заболеваниям молочной железы, канцерогенезу и так далее). Но эти клетки должны погибать точно тогда, когда это необходимо, иначе, например, не будет молока для кормления. Процесс, когда эти клетки теряют взаимодействие друг с другом (по-английски это называется cell-cell interaction) и погибают, называется аноикис. Вы же знали об этом наверняка – что такие клетки погибают. Но никогда не знали, как данный процесс называется.

Умереть, чтобы жить долго и счастливо

– Ученые часто ищут способы, как включить апоптоз, чтобы убить раковые клетки. А как апоптоз связан с регенерацией? Конгресс же посвящен регенеративной медицине.

Вот как раз об этом я и расскажу в своем докладе.

– А можно немного приоткрыть завесу тайны?

Знаете, когда я готовил доклад, то вначале решил остановиться на одном интересном моменте взаимодействия и рассказать о нем подробно, а потом понял, что между гибелью клеток и регенерацией есть столько взаимодействий, что лучше привести много примеров и показать все их разнообразие. Есть случаи, когда гибель клеток вызывает регенерацию. Есть случаи, когда гибель клеток подавляет регенерацию. Есть случаи, когда стволовые клетки (кстати говоря, это был большой сюрприз для меня, я раньше не знал, пока не приехал работать в МГУ, что стволовые клетки устойчивы к апоптозу – а здесь мы подтвердили это экспериментально) в зависимости от взаимодействия с механизмами гибели могут влиять на регенерацию и позитивно, и негативно.

Следующий момент – когда один тип гибели влияет на другой тип гибели, и это влияет на регенерацию. Есть еще один момент, об этом в докладе говорила Елена Викторовна (Парфенова, доктор медицинских наук, профессор Факультета фундаментальной медицины МГУ, выступавшая с докладом на конгрессе, – прим. Indicator . Ru): стволовые клетки могут привести к возникновению опухоли. Мезенхимальные стволовые клетки могут вызывать рак, могут предотвращать гибель раковых клеток, они могут влиять на ангиогенез (образование новых кровеносных сосудов) и влиять на метастазирование. Представляете, какой сложный механизм? И, насколько я понимаю, все зависит от ткани, от свойств стволовых клеток и от условий, существующих в каждой конкретной клетке. На одном из слайдов моего доклада показано, что в одних и тех же условиях (работа была сделана на мушке дрозофиле) путем активации одних и тех же белков, но разными факторами, можно привести к тому, что эта клетка погибнет, к тому, что она переродится в раковую, что она перестанет делиться – в итоге получается пять последствий, а центральным является один и тот же белок в одной и той же клетке.

– Это как-то связано с системой каспаз (белки, участвующие в регуляции механизма апоптоза – прим. Indicator . Ru)?

Нет, не с каспазами, хотя они там тоже участвуют. Кстати говоря, про каспазы. Известно, что каспазы принимают участие либо в активации апоптоза, либо в экзекуции (фаза разрушения, окончания апоптоза – прим. Indicator . Ru). Но природа – она умна. И с самого начала было трудно себе представить, что целое семейство белков (у человека их 11, а вообще 14 каспаз) существует только для того, чтобы убить клетку. Нет! Не может такого быть, это неэкономно. Стали появляться новые данные о том, что каспазы выполняют абсолютно другие функции, не связанные с апоптозом. Первый пример, который был обнаружен, – это созревание определенных клеток крови. Там должен один белок – он называется GATA-1 – расщепиться. И это расщепление вызывается каспазой-3. Если этот белок не расщепится, не будет созревания этой клетки крови. О каком апоптозе говорится? Там близко нет никакого апоптоза! А, согласно нашим знаниям, эта каспаза может активироваться только в определенных ситуациях. Таких ситуаций в процессе созревания клетки крови нет! Эта работа была опубликована в 1997–98 году, но мы до сих пор не знаем, как этот механизм работает. Но он работает. В моем докладе есть слайд, показывающий, какие каспазы в каких неапоптотических процессах принимают участие.

– Наверное, есть много способов искусственно вызвать апоптоз? Расскажите об их механизмах.

Есть соединения, которые в культивируемых клетках запускают апоптоз, это не проблема. Проблема в том, чтобы этот апоптоз таргетированно активировать, именно в тех клетках, где это нужно. На сегодняшний день уже есть препараты, которые это могут делать. Известно семейство белков, называется «BCL-2 семейство» (Б-клеточная лимфома), и в этих белках есть участок, называемый BH3-only. Их функция – резолюция апоптоза (его успешное окончание). Сделали специальные низкомолекулярные соединения, которые имитируют действие BH3-only участков. То есть, имеется иерархия процесса. Если остановка этого процесса произойдет в начале, то процесс работать не будет. А эти вещества могут запустить процесс «ниже» имеющейся остановки. И сделали даже таблетку с таким веществом, которой можно лечить такие формы рака, как острый лимфобластный лейкоз и хронический лейкоз. Но, к сожалению, они не работают на солидных (здесь имеется в виду «плотных, твердых», от английского solid, – прим Indicator . Ru) опухолях, и непонятно, почему.

Профессор МГУ им. М.В. Ломоносова Борис Животовский. Денис Вышинский/ТАСС/Indicator . Ru

«Нам хочется чего-от другого, начать с нуля»

– Около семи лет назад, когда вы вернулись в Россию и получили мегагрант, вы давали интервью, рассказывали о своих планах и об открытии Лаборатории исследования механизмов апоптоза в МГУ. Оправдались ли ваши ожидания? Так же ли вы сейчас проводите по четыре месяца в России, как и тогда, по условию мегагранта? Или больше времени находитесь в Каролинском институте?

Я вынужден ответить вопросом на вопрос, хотя я этого и не люблю. Каждый день, в десять часов утра по московскому времени (у нас это восемь утра) у меня скайп-митинг с кем-то из сотрудников. В течение дня три-четыре раза я с ними разговариваю. По пятницам у нас проходят семинары. Регулярно я приезжаю сюда и читаю два курса лекций для студентов. Вот сколько месяцев я здесь, если так посчитать? Получается так, что я и там, и здесь. На сегодняшний день система связи такова, что это не проблема – общаться с людьми. Что лучше – чтобы я был здесь полгода и вторые полгода был там и ничего не делал, или вот так вот, в активной работе?

– Конечно, в активной работе лучше.

Ну вот. А теперь ко второй части вопроса: я должен сказать, что решение подать на мегагрант – это был challenge. Когда в один из первых месяцев после получения мегагрантов нас спросили, что заставило нас приехать, я сказал, что ничего не заставило и не заставит. А вот если спросить, почему мы приехали, я могу ответить. Мы уже в том возрасте и положении, когда можем сказать, что свободны. В полном смысле слова. Мы имеем свои лаборатории, известны в своей области знаний в мире, можем поддерживать свои семьи. Нам хочется чего-от другого, начать с нуля. После защиты докторской я принял лабораторию от моего бывшего руководителя. Когда я был в Стокгольме, я принял лабораторию от профессора Оррениуса, который меня и пригласил. Естественно, я старался что-то переделывать, как я это видел в то время. Но тут появилась возможность начать с нуля, и мы начали с нуля – с покраски стен (не я сам красил, люди красили, конечно). И когда закончился мегагрант, у нас была дилемма, что делать. Денег не было. Я собрал молодых и сказал, что у нас нет денег, есть два варианта: либо мы закрываемся, либо ищем деньги и как-то переживаем период без них. Ушел всего один человек, и я понял, что несу ответственность за них. Мы стали подавать на разные гранты, получили сначала один грант, потом второй, потом третий… И сейчас лаборатория работает. Мне нельзя судить о качестве лаборатории, кто-то другой со стороны должен это делать…

– А если субъективно?

Ну субъективно так: из первого состава не остался никто. Или поднялись выше, или ушли. Когда был мегагрант, были довольно приличные деньги. И я сказал, что если вы хотите получать деньги или что-то еще делать – наша лаборатория – это не то место. Это место, где вы должны работать, и за это получать деньги. И работают – пройдите в лабораторию и увидите, что все там (интервью происходило вечером, – прим. Indicator . Ru)! Меня приглашали сейчас в Санкт-Петербург, мой родной город (я же не москвич) открыть там свою лабораторию, но я отказался. У меня здесь есть работа, есть молодежь, и я чувствую ответственность за них. У нас есть хорошие публикации – мои молодые отказываются публиковаться в низкорейтинговых журналах. Говорят, что давайте сначала доделаем еще немного, а потом уже опубликуем в достойном научном журнале.

– Поскольку мы встретились на III Национальном Конгрессе по регенеративной медицине, хочется задать вопрос и о нем. Что вы можете сказать об организации, об уровне докладов? Есть ли какие-то особенно интересные для вас темы?

Организация на высшем уровне, нисколько не уступает лучшим международным научным конференциям. Я сегодня днем встретил Всеволода Арсеньевича (Ткачука, президента Национального общества регенеративной медицины и Конгресса, — прим. Indicator . Ru) – он шел, а я убегал на лекцию к студентам – и я ему сказал, что это все потрясающе. Я не знаю, как дальше будет, но, практически уверен, что все будет отлично. Он мне сам сказал: «Посмотрим, как будут доклады». По уровню докладов конференция очень хорошая.

Первый доклад Елены Викторовны Парфеновой был очень интересный, от второго я услышал только небольшую часть (вы меня забрали…), и это тоже очень интересно. Профессор Томилин рассказал о возможностях, каким образом можно активировать процессы регенерации. Это очень интересно, но спорно, мы многого не знаем. А из остальных – программа интересная, а сказать, как будет, пока не могу (после окончания Конгресса Борис Животовский, отвечая на тот же вопрос, охарактеризовал его как «очень интересный, насыщенный, прекрасно организованный», – прим. Indicator . Ru).