Биоматериалы у всех на слуху, но мало кто точно знает, что это такое. Между тем они уже сегодня играют важную роль в медицине, а завтра, судя по всему, их значение только вырастет. У искусственных костей, мышц и внутренних органов, созданных из материалов, способных уживаться с тканями и соединениями органического происхождения, может быть множество применений, которые сегодня кажутся фантастическими. Совместно с НИТУ «МИСиС» мы постарались рассказать о наиболее интересных биоматериалах и их возможностях.

«Биоматериалы» — слово сложной судьбы. Очень часто под ним подразумевают то, что в данный момент удобнее: от образцов синовиальной жидкости до искусственного перламутра или паутины с нанотрубками. Поэтому, пусть терминологические споры — и последнее дело, все же не лишним будет уделить этому вопросу хотя бы пару слов.

Во-первых, в русских источниках, прежде всего в правительственном определении, под биоматериалами подразумеваются две разные вещи: 1) материалы из живых тканей; 2) синтетические или естественные материалы, используемые в медицинском устройстве или в контакте с биологическими системами.

Англоязычной норме соответствует только второе значение термина, для первого же зарезервировано не подлежащее сокращению biological material/substance. Согласно решению съезда Европейского общества специалистов по биоматериалам (European Society for Biomaterials), принятому еще в далеком 1987 году, биоматериалами следует называть «неживые материалы, использующиеся в медицинских устройствах и предназначенные для взаимодействия с живыми системами».

Чуть более широкую трактовку термина дал в 2012 году авторитетнейший IUPAC — международный союз химиков рекомендовал называть таким образом «материалы, используемые в контакте с живыми тканями».

Близкий термин «биосовместимость» отражает главное требование, предъявляемое ко всем биоматериалам, — отсутствие токсичности (в самом широком смысле слова). Однако этот термин ограничен лишь конкретным способом применения материала, и правомерность его использования требует доказательств в форме рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаний.

Кроме того, есть еще биомиметические материалы — то есть такие, которые воспроизводят какие-то свойства живого организма или вдохновлены им. Но тут следует иметь в виду, что биомиметические материалы тоже часто фигурируют в роли биоматериалов (и, конечно, для этого они должны обладать биосовместимостью). Так что неудивительно, что вокруг всех этих слов образовалось так много путаницы.

* * *

Теперь, когда с определениями покончено, самое время рассказать интересную историю. Во время Битвы за Британию 34-летнему офтальмологу Гарольду Ридли приходилось работать сразу в двух местах — в госпитале Святого Фомы и в Офтальмологическом госпитале Мурфилдс. Работы было очень много: налеты люфтваффе добавили к потоку обычных пациентов огромное число жертв бомбардировок, а также раненных британских военных.

Среди последних был командир 601 эскадрильи Королевских ВВС Гордон «Мышонок» Кливер, который 15 августа 1940 года оказался подбит в бою над Винчестером. Пулеметная очередь раскрошила фонарь его истребителя «Хоукер Харрикейн», фрагменты плексигласа попали пилоту в лицо и в оба глазных яблока. «Мышонок» эвакуировался на парашюте, но к тому моменту, когда его доставили к врачам, он уже ослеп.

К счастью, спустя почти два десятка операций зрение на одном глазе удалось частично восстановить. Ридли, который наблюдал пациента, обратил внимание на необычное поведение инородных тел: в отличие от стекла, попавший в глаз пилота плексиглас (британский Perspex) не вызывал воспаления, ранки с его фрагментами заживали сами собой.

Это натолкнуло Ридли на мысль о том, что полиметилметакрилат может быть использован для создания искусственного аналога хрусталика. В случаях тяжелой катаракты (когда хрусталик сильно мутнеет) акриловый имплантат можно будет вставить прямо на место хрусталика пациента, не опасаясь воспаления, рубцевания и других недопустимых побочных эффектов, которые стали бы неизбежным следствием использования стеклянной линзы.

Спустя всего несколько лет, 29 ноября 1949 года, в госпитале Святого Фомы Ридли провел первую в мире подобную операцию, которая со временем стала офтальмологическим стандартом. Так был обнаружен первый мире (по крайней мере в современном мире) биоматериал. Интересно, что спустя почти 40 лет после битвы над Винчестером у пожилого «Мышонка», как это часто бывает с возрастом, развилась катаракта. Бывшему боевому пилоту сделали операцию по замене хрусталика — ту самую операцию, к появлению которой он имел непосредственное отношение.

Список сегодняшних биоматериалов плексигласом, конечно, не исчерпывается. Существует огромное количество материалов, из которых делают стенты, катетеры, зубные имплантаты, искусственные суставы, пейсмейкеры, сенсоры и так далее. Про каждый из этих материалов и про те устройства, которые из него изготавливаются, можно было бы написать отдельную книгу (впрочем, они уже написаны). Так что мы расскажем лишь про некоторых представителей этого класса веществ — тех, которые обладали бы наиболее необычными или просто забавными свойствами.

Имплантаты на основе титановой пены в роли межпозвоночных дисков.

Макроструктура титановой пены, полученной с помощью одной из разновидностей 3D- печати, методом лазерного спекания (SLM).

Микроструктура той же пены. http://www.eit-spine.de/

Титановые кости

Титан, конечно, нельзя назвать самым экзотичным из биоматериалов. Он успешно применяется медиками уже более 40 лет, и на то есть множество объективных причин.

Во-первых, это легкий и прочный металл, который как нельзя лучше подходит для фиксации узлов, работающих под нагрузкой. Во-вторых, подобно гораздо более мягкому алюминию, титан быстро покрывается оксидной пленкой, которая предохраняет металл от внешней среды, обеспечивая его инертность при контакте с живыми тканями. Плюс к тому титан — материал немагнитный, а значит наличие титановых имплантатов не будет проблемой для пациента в случае необходимости сделать ему магнитно-резонансную или компьютерную томографию.

Помимо «чистого» титана (который сам по себе имеет альфа и бета-форму) существует большое число титановых сплавов, которые отличаются прочностью, хрупкостью, модулем Юнга и прочими особенностями, подробно обсуждать которые здесь было бы слишком скучно. Единственное исключение следует сделать разве что для никель-титана — сплава, в котором два элемента содержатся в почти равных долях.

Это знаменитый металл с памятью формы — при изменении температуры он может претерпевать фазовый переход, который сопровождается изменением модуля упругости и геометрии изделия. Этот эффект часто используется при фиксации переломов: охлажденный метал позволяет растянуть имплантат в ходе операции до нужного размера, а после нагревания в теле пациента металл «схватывается», обеспечивая достаточное усилие сжатия.

И все же сами по себе титан и титановые сплавы слишком жесткие и тяжелые, слишком «металлические» для того, чтобы заменить собой реальную костную ткань. Высокая прочность, с точки зрения медицины, это далеко не всегда однозначный плюс — высокий модуль Юнга приводит к тому, что при деформациях механические нагрузки принимают на себя окружающие костные ткани, а это ведет к их деградации.

Оптимальной заменой кости был бы такой металл, который по своей эластичности и плотности полностью соответствовал бы показателям натуральной костной ткани. И перспектива создать такой материал появилась относительно недавно, с изобретение титановой пены.

Титановая пена, сочетающая напечатанную мактроструктуру с мелкой пористостью полимерных пен. Biomaterials, 28, Li et al ., ‘Bone ingrowth in porous titanium implants produced by 3D fi ber deposition’, pp. 2810–2820

Костная ткань, говорят нам учебники биологии, бывает двух видов: пластинчатая, то есть сплошная, и губчатая, то есть наполненная порами и состоящая из переплетения тонких тяжей. И если обычный титан аналогичен пластинчатой костной ткани, то металлическая пена — это замена легкой и прочной губчатой кости в металле.

Есть три основных пути создания металлической пены. Во-первых, это 3D-печать — единственный метод, который позволяет создавать регулярные структуры. Второй путь подразумевает получение тонких волокон с последующим их перемешиванием и спеканием.

Третий, наиболее впечатляющий метод заключается в замещении пористой полимерной основы металлом. Для этого берут обыкновенный пористый пластик, например пенополиуретан, и смешивают его с металлическим порошком и связывающим агентом. Металл покрывает внутренние переплетения пластика, полностью повторяет его внутреннюю структуру, а затем пластик удаляется и после спекания остается только металлическая пена, принявшая форму пены пластиковой.

Таким методом можно получать изделия сколь угодно мелкой пористости, причем достаточно быстро и дешево.

Именно из пенистого титана и его сплавов делают самые продвинутые на сегодняшний день металлические имплантаты. Существует большое количество экспериментальных производств, от немецкого TiFoam в Институте Фраунгофера до новокузнецкого Медико-инженерного центра сплавов с памятью формы.

Титановые пены последнего на сегодняшний день поколения отличаются многоуровневой пористостью — расположение крупных элементов их «архитектуры» можно точно контролировать в соответствии с предполагаемой нагрузкой, а сами эти элементы созданы из множества мелких пор, которые сильно облегчают изделие.

Стальная пена, покрытая золотом. Andersen, O. et al., Metal Powder Report, 2017

Для любителей экзотики буквально в этом году была представлена технология создания подобных пен на основе золота — так что если титан не кажется достаточно роскошным материалом для вашего зубного протеза, ученые решили и эту проблему.

И все же главная особенность металлических пен, которую в контексте трансплантации необходимо подчеркнуть особо, это не легкость или подходящий модуль Юнга. Это именно их открытая внутренняя структура. Будучи помещены в живую ткань, они начитают быстро обрастать живыми клетками и органично интегрируются в скелет — а это самое главное, чем может похвастаться хороший биоматериал.

Мнение эксперта

За комментариями о том, какие методы производства пористых титановых материалов на сегодня считаются наилучшими, мы обратились к научному сотруднику НИТУ «МИСиС», кандидату технических наук Вадиму Шереметьеву. Вот что он нам рассказал:

«Пористые металлические структуры можно создавать разными методами. Даже, например, с помощью 3D-принтеров. Каждая из технологий имеет собственные преимущества и недостатки, но если нужны проницаемые пеноматериалы с очень высокой долей открытой пористости, — а именно такие чаще всего требуются в качестве имплантатов, — то лучше других работает метод удаляемого порообразователя (space holder method). Главной трудностью при работе с любыми пеноматериалами является работа с внутренней поверхностью и пористой структурой. К последней есть ряд требований, которые определяют весь комплекс свойств материала. Внутренняя поверхность нуждается в очистке, модификации и стерилизации. Здесь есть множество подходов, которые развиваются силами ученых, и некого «золотого стандарта» пока не выработано».

Силиконовые мышцы

Если титановые кости в медицине давно стали реальностью, то искусственные мышцы — это пока исключительно лабораторная экзотика. Пересаживать синтетические бицепсы и трицепсы пациентам медики пока не научились. Тем интереснее взглянуть на те разработки, которые ведутся в этом направлении.

www.nature.com / naturecommunications

Один из самых необычных прототипов искусственных мышц недавно сделали ученые из Колумбийского университета в Нью-Йорке. И необычность этого материала прежде всего в том, что сделать его можно буквально у себя на кухне. Для этого понадобятся: пара килограмм двухкомпонентного силикона высокого качества, этиловый спирт, нихромовая нить и тканевая оплетка — вроде тех, что используются для защиты кабелей.

Работают такие искусственные мышцы следующим образом. Поскольку силикон не смешивается с водой и спиртом, то при полимеризации пузырьки этанола оказываются герметично заперты внутри материала. Нагревание силикона с помощью нихромовой нити приводит к тому, что этанол начинает переходить в газовую фазу и пузырьки раздуваются изнутри. Силикон — материал очень эластичный и способен выдерживать такое растяжение. При этом растет давление внутри пузырьков и, соответственно, повышается температура кипения этанола. Таким образом, переход в газовую фазу замедляется и расширение происходит плавно, а не взрывообразным образом.

На основе такого простого принципа американские исследователи создали из силикона механические актуаторы, напоминающие пневматические двигатели Маккибена, — хотя силикон расширяется, а не сокращается, помещение его в жесткую оплетку позволяет перевести одно движение в другое. Прикрепив пару таких актуаторов к модели человеческого скелета, инженеры заставили его поднимать и опускать руки и таскать тяжести.

Получившийся дешевый и простой материал обладает низкой плотностью, удивительной эластичностью, развивает большое натяжение и, что самое главное, выполнен из биосовместимого силикона — материала, который исследован в хирургии вдоль и поперек. И хотя высокая температура кипения этанола ограничивает возможность применения этого материала в реальных имплантатах, существует большое количество веществ с температурой кипения, сопоставимой с температурой человеческого тела.

Мнение эксперта

О перспективах применения искусственных мышц мы расспросили аспиранта кафедры физической химии НИТУ «МИСиС» Федора Сенатова. Он рассказал нам следующее:

«На сегодняшний день ожидать внедрения «искусственных мышц» в состав реальных имплантатов пока рано. На это есть множество причин, но в общем речь идет о том, что пока не удается создать материал, в котором бы совпадали все необходимые для работе в живом организме параметры. Если речь идет о материалах, основанных на эффекте памяти формы, то обычно они обладают довольно высокой температурой активации — например, для полиэтилена, которым мы занимаемся, это около 90 градусов. Понятно, что имплантация таких мышц в тело человека невозможна. Если же температура активации близка к физиологической, например для никель-титанового сплава — нитинола, то эффективность таких актуаторов получается довольно низкая.

Поэтому, на наш взгляд, первые случаи медицинского применения «искусственных мышц» будут связаны не с имплантатами, а с внешними устройствами, экзоскелетами. Экзоскелеты существуют уже сейчас, но работают на основе электромоторов. И поскольку наработанная технология обладает естественной инертностью, господство электромоторов будет продолжаться довольно долго. Однако за искусственными мышцами пусть и отдаленное, но будущее. В отличие от электромоторов, они не боятся влаги, работают совершенно бесшумно, могут быть очень легкими и, что немаловажно, весьма дешевыми. К примеру, полиэтиленовые устройства, которые мы создаем в нашей лаборатории, при промышленном производстве будут стоить около 10 тысяч рублей за «мышцу», способную поднять 10 килограмм. При этом по энергоэффективности они уже сейчас вполне могут сравниться с электромоторами».

Таким образом, не следует ждать появления силиконовых мышц в арсенале хирургов уже завтра. Пока такие мышцы могут пригодиться прежде всего для создания мягких роботов или регулируемых температурой автономных устройств. Возможно, они будут использованы для имитации работы гладкой мускулатуры. Однако уже сейчас всем синтетическим аналогам наступают на пятки органы, состоящие из настоящих живых клеток. Именно им и будет посвящена последняя история.

Сердце из шпината

Искусственные органы — обязательные герои любого рассказа о будущем, и N + 1, конечно, неоднократно обращался к этой теме. Например, мы уже рассказывали о том, какие органы уже испытывали в клинической практике на людях.

Если вкратце, то существуют два принципиальных подхода к этой задаче. Новый орган можно пытаться создавать «сверху вниз», используя 3D-принтер, который вместо пластика печатает живыми клетками и биополимером вроде желатина или гиалуроновой кислоты. Можно, наоборот, пробовать создавать органы «снизу вверх» — использовать децеллюляризованные матрицы и заселять их клетками пациента. В последнем случае речь идет об извлеченных у животных органах, которые очищают от всех клеток, а затем уже заселяют клетками пациента.

Первый вариант хорошо подходит для создания не полноценных органов, а их тестовых моделей для клинических испытаний лекарств — важная задача, однако не имеющая отношения к трансплантации. Второй вариант сейчас выглядит более перспективным, но и он пока не позволяет получать достаточно долгоживущие органы.

«Гуманизированный» шпинат: эндотелиальные (A) и мезенхимальные (B) клетки внутри листа, окрашенные флюоресцентными красителями. Gershlak et al., Biomaterials, 2017

В принципе, децеллюризованные матрицы достойны отдельного большого разговора, но в рамках обсуждения биоматериалов можно вспомнить хотя бы одну недавнюю работу, в которой исследователи сделали модель человеческого сердца из… шпината и петрушки.

Прежде чем ответить на вопрос «зачем?!», разберемся с тем, «как» это было сделано. Ученые из американского Ворчестерского политехнического института отобрали несколько листьев полыни, шпината и петрушки (купленной на местном рынке, — аккуратно указывается в соответствующем разделе статьи «Материалы и методы»), подсоединили к их сосудистой системе насос и в течение нескольких дней через трубочки промывали их раствором детергентов.

После того как целлюлозный матрикс был очищен от растительных клеток и белков, листья стали прозрачными. Тогда через них тем же путем стали пропускать сначала тестовый раствор частиц красителя (для контроля подвижности), а затем и настоящие культуры клеток. Перед засевом листья обрабатывали фибронектином — белком, который входит в состав внеклеточного матрикса животных и который, естественно, отсутствует у растений.

Сначала растительные сосуды заселяли клетками эндотелия (они выстилают капилляры), потом сквозь шпинат пропускали клетки соединительной ткани и, наконец, кардиомиоциты, полученные из стволовых клеток человека. Авторы уверяют, что полученное таким образом шпинатное сердце пробилось около трех недель.

Постепенная потеря клеток листом шпината в процессе промывки детергентами. Полученный бесклеточный «матрикс» затем используют для заселения кардиомиоцитами. Gershlak et al., Biomaterials, 2017

Смысл этой удивительной работы заключался, надо полагать, не в том, чтобы сделать «веганские версии» искусственных органов. Скорее, она подчеркивает наличие большого числа биоматериалов, уже вполне доступных для такого применения, но пока не попавших в поле зрения ученых. Ведь специалистам давно было известно, что целлюлоза отлично ведет себя при контакте с животными тканями, а срезы яблок как-то даже использовались в качестве субстрата для выращивания клеток млекопитающих.

И хотя сейчас пока сложно представить, чтобы шпинатные сердца в ближайшее время забились в груди живых пациентов, работа по созданию искусственных органов кипит по всему миру и кто знает, куда она приведет.

Автор: Александр Ершов