Среди направлений, которые современная медицина разрабатывает в поиске средств для борьбы с раком, важное место принадлежит вирусологии. С начала XX века известно, что онкозаболевания и инфицирование вирусами могут быть связаны друг с другом, но лишь теперь становится ясно, как именно и в каких случаях проникновение вируса в тело человека приводит к появлению злокачественной опухоли.

Редакция N + 1 приготовила для своих читателей рассказ о том, что на сегодняшний день известно об этой теме.

Болезнь трубочистов

О причинах возникновения опухолей ходили догадки начиная с античных времен, и некоторые из них оказались удивительно проницательными для своего времени. Так еще в 1775 году английский врач Персифаль Пот обнаружил, что у трубочистов подозрительно часто встречается рак мошонки и связал это с канцерогенными свойствами сажи. Позже появились и другие подтверждения того, что некоторые вещества — позже их назовут канцерогенами — способны провоцировать образование опухолей.

Примерно в то же время российский ветеринар Мстислав Новинский продемонстрировал передачу болезни при переносе раковых клеток от больной собаки здоровой, показав тем самым, что рак может возникать и от контакта с живыми клетками. Тем не менее, эти два способа не объясняли всех случаев, и врачи продолжали искать возможные причины. Поэтому неудивительно, что после того, как в начале XX века были открыты вирусы, их тоже кинулись проверять на причастность к этой болезни.

Впервые доказательство их вины удалось получить Фрэнсису Пейтону Роусу (Francis Peyton Rous) и его датским коллегам Вильгельму Эллерману (Vilhelm Ellermann) и Олафу Бангу (Olaf Bang). Они продемонстрировали, что кур можно заразить раком при помощи бесклеточных фильтратов из опухолей больных птиц, но сделала это на разных примерах. Роус обнаружил вирусную природу птичьей саркомы, а датчане открыли вирус лейкоза птиц. Открытие оказалось настолько важным, что спустя полвека Роусу вручили за него Нобелевскую премию по медицине.

Обидно, но его датские коллеги, хоть и выступили со своим открытием на два года раньше, остались без премии, а их статья долгое время оставалась незамеченной. Возможно, причина этого заключалась в том, что раковая природа лейкемии долго оставалась неизвестной. Аналогичным образом остались без внимания работы итальянца Джузеппе Чуффо (Giuseppe Ciuffo), который в 1907 году продемонстрировал вирусную природу бородавок — связь папилломы и рака обнаружили гораздо позже.

Та самая курица с саркомой, с которой начались исследования Роуса / P. Rous / J. Exp. Med., 1911

Идея вирусного происхождения рака оказалась слишком новой для того времени, и должна было пройти еще пара десятков лет, прежде чем у нее появились новые поклонники. В тридцатых годах в аналогичных экспериментах на кроликах и мышах была подтверждена онкогенность других вирусов. На Западе наибольшую известность приобрели эксперименты Джона Биттнера (John Bittner), а в Советском Союзе его идеи были проверены Львом Зильбером — ученым с очень непростой судьбой.

Жизнь кидала Зильбера от Парижа до Печоры, а основные постулаты своей вирусной теории канцерогенеза он сформулировал в тюрьме. Работая в шарашке (НИИ тюремного типа при НКВД), ученый много экспериментировал с вирусом папилломы у кроликов — после заражения и дополнительной стимуляции канцерогенами у животных развивались опухоли.

Зильбер заметил, что к моменту появления внешних признаков опухоли вирус в тканях уже не обнаруживается. Это позволило предположить , что вирус папилломы только провоцирует клетку к злокачественной трансформации, а потом может элиминироваться из-за неспособности жить в условиях опухоли. Догадка насчет папилломы оказалась отчасти верна и получила мощное развитие уже в XXI веке, но попытка Зильбера в целом представить вирусы чуть ли не основными и единственными двигателями канцерогенеза не подтвердилась.

Можно ли подцепить рак?

Со временем накопилось немало свидетельств того, что разные вирусы могут провоцировать развитие рака у животных, и начиная с шестидесятых годов аналогичные случаи начали массово описывать у людей.

Ниже представлены основные онкогенные вирусы и соответствующие им опухоли (источник ).

Вирус папилломы, или HPV, — самый известный и хорошо изученный пример онкогенного вируса, провоцирующего у людей рак шейки матки и опухоли головы и шеи. Рак шейки матки — это четвертое по распространенности и смертности онкозаболевание среди женщин. Хуже всего с ним в Африке, но и в России его частота выше, чем во многих других странах, — 17 заболевших на 100 тысяч женщин. Фотография из работы первооткрывателя этой связи Гаральда цур Хаузена (Harald zur Hausen), получившего за свои работы Нобелевскую премию. / H. zur Hausen, Current Topics in Microbiology and Immunology 1977

Клетки с необычной цветочной формой ядра — характерный признак лейкемии, вызванной HTLV-1, Т-лимфотропным вирусом. Этот вирус довольно распространен в тропических странах и Японии. Обычно он ведет себя тихо, но в 5–10 процентах случаев может провоцировать опухолеобразование. У HTLV-1 есть много способов это сделать: как и другие ретровирусы, он умеет встраивать (и встраивает) свою ДНК в геном хозяина, а его белки могут взаимодействовать с CTCF — важным клеточным регулятором активности генов и организации хроматина. / American Society of Hematology, Blood Journal 2010

Гепатоцеллюлярная карцинома, по-простому рак печени, в 75 процентах случаев развивается на фоне хронического поражения вирусами гепатита B и С. Несмотря на сходный результат своей деятельности, эти вирусы вообще не родственны друг другу и ведут себя по-разному. HBV сделан на основе ДНК, может встраиваться в человеческий геном и дестабилизировать его. У HCV вместо ДНК РНК, он живет в цитоплазме и провоцирует рак за счет того, что мешает клетке чинить свою ДНК и тем самым увеличивает количество мутаций. / Delaney, Antiviral Research 2013

Злокачественные B-клетки зараженные вирусам Эпштейна-Барр (он же EBV, или вирус герпеса 4 типа) среди здоровых клеток. Этот вирус чрезвычайно широко распространен — по данным ВОЗ, около 90 процентов людей заражаются им в течение жизни. При определенных условиях он может провоцировать лимфомы Ходжкина и Беркитта. Кроме того, его «уличили» в связи с другими неонкологическими заболеваниями, например с синдромом Алисы в стране чудес. В качестве носителя информации этот вирус использует ДНК. / Wikimedia commons

Среди других онковирусов — относительно редкий вирус герпеса 8 типа (KSHV), провоцирующий саркому Капоши и обычный обитатель нашей кожи вирус клеток Меркеля (MCV). Несмотря на широкое распространение, его открыли лишь в 2008 году благодаря метагеномному анализу кожи пациентов с карциномой клеток Меркеля.

После того как ученые наткнулись в образцах на последовательность ДНК неизвестного им раньше вируса, им удалось найти его самого, а заодно разработать аккуратный метод детекции. К их удивлению, этот вирус обнаружился практически у всех больных. Увидев в нашем перечне слово «герпес», не надо сразу впадать в панику — штаммов много, и среди них есть даже онколитические, защищающие от рака.

Действие онколитических вирусов основано на том, что они заражают преимущественно раковые клетки. В этом случае они ведут себя довольно агрессивно и убивают зараженную клетку, кроме того, их присутствие привлекает внимание иммунной системы.

Такими свойствами в отношении разных типов опухолей обладают парвовирусы, вирус везикулярного стоматита и другие, например созданный в лаборатории онколитический вирус герпеса. Последний получается путем удаления у обычного вируса герпеса первого типа гена ICP-34.5. Из-за этой манипуляции тот теряет способность размножаться в нервной ткани и ополчается на клетки опухоли.

Сейчас сразу несколько препаратов, основанных на этом принципе, находятся на разных стадиях клинических испытаний.

Сразу стоит отметить, что связь между заражением вирусом и канцерогенезом не столь однозначна, как можно представить. Сам по себе рак не заразен — известно всего несколько исключений из этого правила, вроде лицевой опухоли у тасманийского дьявола, но все они обнаружены не у людей, а у других животных и не связаны с вирусами. Тем не менее, можно легко заразиться вирусом, деятельность которого в дальнейшем может привести к раку.

Есть несколько типов опухолей, напрямую связанных с вирусами. Так, саркому Капоши находят только у KSHV+ людей, а такие распространенные опухоли, как рак шейки матки или рак печени, в 70–90 процентах случаев спровоцированы соответствующими вирусами. При этом есть любопытное наблюдение, согласно которому прогноз лечения для HPV+ формы рака шейки матки часто лучше, чем для безвирусной. Одна из гипотез объясняет это так: чтобы «довести» клетки до онкологии без помощи вируса, требуются гораздо более серьезные клеточные поломки

Обратное утверждение, что «если есть вирус, то появится рак» выполняется гораздо реже. Это видно хотя бы из того, что некоторые вирусы — вроде папилломы или вируса Эпштейна-Барр — чрезвычайно распространены у людей, — гораздо больше, чем вызываемые ими онкозаболевания. Так, папилломой в определенный момент своей жизни переболевает около 80–90 процентов людей на Земле, ведущих половую жизнь. Оценка прикидочная, но более точную получить довольно сложно, так как многие даже не в курсе своего заражения — инфекция часто проходит бессимптомно. Процент заболевших раком среди них мал, но за счет распространенности папилломы ассоциированный с ним рак шейки матки стоит на четвертом месте по популярности среди женских онкологических заболеваний.

Аналогичным образом, MCV провоцирует образование опухолей далеко не во всех случаях и становится агрессивным только после приобретения ряда мутаций — и то не у любых людей.

Для некоторых вирусов их онкогенный статус находится под вопросом — бывает, что их обнаруживают в пациентах с определенными видами раков, но такие совпадения находятся недостаточно часто, чтобы однозначно клеймить вирус. Например, вирус SV40 долгое время находился под подозрением, поскольку он вызывает рак у других видов животных. После многочисленных проверок ученые пришли к выводу, что для людей такой ассоциации не существует, и сейчас он полностью оправдан.

Особое внимание к вирусу SV40 было обусловлено тем, что им оказалась заражена одна из первых вакцин от полиомиелита, которой в конце пятидесятых — начале шестидесятых годов было привито множество людей. После того как на него обратили внимание, он обнаружился у раковых больных, а у зараженных грызунов определенно провоцировал онкогенез. В итоге опасения оказались напрасны — вирус и рак у людей оказались не связаны, но тем не менее эта история породила волну паники.

Шансы, что малозаметная вирусная инфекция приведет к онкогенезу, зависят от разных факторов. Во-первых, очень большую роль играет штамм вируса. Так, среди множества папиллом есть вирусы высокого и низкого риска, а около 70 процентов случаев опухолей — дело рук всего двух штаммов HPV16 и HPV18.

На текущий момент известно больше сотни штаммов вируса папилломы, освоивших самые разные ткани. На филогенетическом дереве хорошо видно, что онкогенность — как и специализация к отдельным тканям — возникала несколько раз независимо и свойственна лишь отдельным штаммам. / Ma et al., Journal of Virology 2014

Кроме вирусной родословной, с исходом заражения коррелирует длительность инфекции. Это хорошо видно на примере папилломы — в 90 процентах случаев она бесследно исчезает за пару лет, но при увеличении этого срока риск рака шейки матки растет. По-видимому, именно кумулятивный эффект от деятельности «осевшего» вируса и приводит к злокачественной трансформации зараженных клеток.

Заякоривание вируса в организме может иметь свои причины — ослабленный иммунитет больного или усугубляющее действие канцерогенов вроде курения и других вирусов. Так, коинфекция вирусами гепатита B, C и ВИЧ в любых комбинациях повышает риск развития хронического гепатита и смертность от рака печени.

На молекулярном уровне переход инфекции в хроническую стадию часто сопровождается интеграцией ДНК вируса в человеческий геном. При этом сам вирус может давно покинуть хозяина, но застрявшие в геноме сломанные реплики будут продолжать мешать клетке нормально функционировать. По-видимому, именно это и наблюдал Лев Зильбер, когда видел, что у излечившихся от папилломы животных всё равно возникали опухоли.

«Я не специально»

Онкогенное действие вирусов напрямую завязано на взаимодействие с основными регуляторами клеточного цикла. Дело в том, что для размножения им всем (кроме HTLV-1) нужно на определенной стадии скопировать свою ДНК. Делают они это при помощи клеточной машинерии, поэтому им приходится терпеливо ждать, пока клетка ее «включит» чтобы скопировать собственную ДНК.

Альтернативный путь — научиться манипулировать клеточным жизненным циклом, подталкивая ее к делению и синтезу ДНК. В большинстве случаев вирусы достигают этого, мешая работать белку Rb, который как раз ограничивает переход клетки к делению.

Кроме того, вирусам выгодно увеличивать продолжительность жизни клетки и не допускать ее апоптоза — самоубийства зараженных или просто больных клеток во имя здоровья всего организма. Для этого они давят работу классического онкосупрессора p53. Это регулятор клеточного цикла, который может запретить клетке переходить к делению при обнаружении каких-то патологий.

Так, у HPV16 есть формы белка E6, благодаря взаимодействию с которыми p53 получает молекулярную метку для деградации: все белки с такой меткой клетка отправляет «в помойку». По-видимому, способность продуцировать такие варианты белков E6 лежит в основе онкогенности этого штамма папилломы.

Несмотря на это, как такового «намерения» вызывать рак у вируса нет, и часто он возникает, скорее, «по ошибке». В долгосрочной перспективе любым паразитам — в том числе и вирусам — выгодно быть как можно более безобидными для своего хозяина, и краткосрочные выгоды от поломки p53 или Rb могут себя не оправдать.

Та же интеграция вируса это тупиковый вариант развития событий. Из-за появления ошибок в ДНК при вставке вирус теряет способность к размножению и оказывается навсегда похоронен в человеческом геноме. Регуляция генов в них нарушена, и обычно малоактивные вирусные онкогены — например E6 у папилломы — включаются на полную мощность. В итоге плохо становится всем — и вирусу, и клетке. Баланс между пользой и вредом онкогенности для вируса может зависеть от особенностей его жизненного цикла. Так, недавняя работа по моделированию приспособленности вирусов показала, что вирусы с короткой ДНК (HPV, MCV) и высокой вирулентностью чаще «плюют» на своего хозяина. По-видимому, им важнее размножиться и быстро перепрыгнуть на следующего человека, чем беспокоиться о том, сколько проживет их нынешний хозяин.

Несмотря на то, что MVC открыли недавно, довольно быстро в общих чертах стало ясно, как и почему он провоцирует онкогенез. При сравнении MCV+ и MCV- раковых больных со здоровыми носителями MCV выяснилось: в опухоли вирус обычно интегрирован в человеческий геном так, что теряет способность к нормальному размножению (справа). Это приводит к тому, что самого вируса нет, но его белки по-прежнему синтезируются и вмешиваются в клеточные процессы. Второе обязательное изменение, которое должно произойти, это поломка гена LT. Из-за нее синтезируется укороченная версия этого белка, которая умеет влиять на экспрессию других генов и стабилизирует другие онкопротеины. В отсутствие вируса злокачественная трансформация клеток Меркеля достигается за счет множества мутаций из-за воздействия ультрафиолета (слева). / Harms et al., Nature Reviews Clinical Oncology 2018

Средства защиты

Как и в случае с другими вирусами, онковирусы с трудом поддаются лечению. Хорошие противовирусные лекарства есть для гепатита С и герпесов, а в остальных случаях лечат уже не вирусы, а саму опухоль. Поэтому профилактика заражения часто эффективнее. Тут работают классические приемы: вакцинация и соответствующий образ жизни.

Основные пути передачи папилломы и гепатитов B и C половой, через кровь, и вертикальный, от матери к ребенку. Так же как и ВИЧ, ими невозможно заразиться бытовым путем, и меры предосторожности для них для всех примерно одинаковые. Вирус Эпштейна-Барр передается в основном через слюну, но его тотальное распространение делает превентивные меры малоэффективными.

Работы по созданию вакцин ведутся практически для всех онковирусов, но готовые препараты, успешно прошедшие клинические испытания, есть только для двух разновидностей. Прививка от вируса гепатита В включена в национальный календарь прививок РФ и делается по умолчанию всем детям в самом раннем возрасте.

Вакцины от онкогенных штаммов HPV — Гардасил и ее продвинутая версия Гардасил 9 — в России имеют рекомендательный характер и лишь в некоторых регионах включены в бесплатные программы. Такая избирательность связана с дороговизной прививки, а не с сомнениями в ее пользе: вопреки опасениям антипрививочников вакцинация от HPV не связана с появлением аутоиммунных заболеваний.

Основная целевая группа для вакцинации — это девочки 12–13 лет: если успеть привиться до начала половой жизни, то шансы получить рак шейки матки в будущем значительно снижаются. Кроме того, недавно FDA проверила эффективность этой прививки для взрослых людей и по результатам испытаний повысила максимальный рекомендуемый возраст вакцинации с 26 до 45 лет.

Для непривитых ВОЗ рекомендует проходить тесты на HPV и, в случае заражения онкогенным типом, тоже регулярно проходить проверки — это позволяет обнаружить рак на ранней стадии, когда высока вероятность полного излечения. Мониторить другие онковирусы и вирус иммунодефицита тоже может оказаться полезным.

Автор: Вера Мухина