Первый российский препарат от коронавирусный болезни «Авифавир» получил одобрение Минздрава. Разработчик препарата обещал, что 11 июня отправит первые партии своего лекарства в больницы. Разбираемся, откуда взялись эти желтые таблетки, по какому принципу работает препарат, какие клинические испытания он уже успел пройти, и можно ли с определенностью сказать, что у нас появилось лекарство от COVID-19.

Откуда оно взялось

Авифавир — торговое наименование российского препарата, который разработали Российский фонд прямых инвестиций (РФПИ) и группа компаний «ХимРар». Однако действующее вещество препарата было изобретено не в России. Его международное непатентованное наименование — фавипиравир (favipiravir). Разработали его сотрудники японской компании Toyama Chemical — дочерней компании корпорации Fujifilm Pharmaceuticals.

По своей химической структуре фавипиравир — производное 6-фтор-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-карбоновой кислоты, или пиразинкарбоксамида. Во время скрининга химической библиотеки сотрудники компании Toyama обнаружили, что это вещество может обладать активностью против вируса гриппа: попав в зараженные вирусом клетки, фавипиравир превращается в активированную форму, подавляющую активность важного вирусного фермента РНК-зависимой РНК-полимеразы.

Если «выключить» РНК-полимеразу, вирусы гриппа утрачивают способность «печатать» в зараженных клетках свой генетический материал, РНК. В результате производство вируса, уже проникшего в клетки, останавливается. В этом состоит уникальность препарата — обычно противовирусные лекарства могут только препятствовать проникновению вирусов в клетки.

РНК-зависимая РНК-полимераза есть не только в вирусах гриппа, но и во всех РНК-вирусах. Причем каталитический домен РНК-полимеразы — так называется участок молекулы, благодаря которому фермент в принципе может работать — во всех РНК-вирусах устроен одинаково. А поскольку фавипиравир связывается именно с каталитическим доменом РНК-полимеразы, у японцев были основания считать это вещество противовирусным агентом широкого спектра действия.

Механизм действия фавипиравира / Yin‐Xiao Du, Xiao‐Ping Chen / Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2020

Сотрудники Toyama зарегистрировали фавипиравир под торговым названием «Avigan» и принялись исследовать активность многообещающего лекарства на РНК-вирусах: от вирусов гриппа типа A и B до вируса Эбола. Результаты были неоднозначными. Например, в случае вируса Эбола выяснилось, что на макаках препарат работал, но во время применения на людях результат был не очень впечатляющим. С одной стороны, уровень летальности у 73 пациентов из Гвинеи, получавших фавипиравир, был ниже, чем у пациентов, которых пытались лечить другими способами. С другой стороны, разница была не столь велика: 42,5 процента против 57,8 процента — то есть невозможно гарантировать, что это не просто случайный артефакт подсчета, связанный с тем, что выборка пациентов была очень небольшой. Тем не менее, правительство Гвинеи утвердило этот препарат в качестве стандартного лечения против вируса Эбола.

На родине препарата, в Японии, авиган удалось зарегистрировать только в 2014 году — и только против новых штаммов вируса гриппа. Против сезонного гриппа авиган не использовался. Причем препарат был одобрен не просто против «нового» гриппа, а исключительно для ситуаций, когда существующие противовирусные средства оказались неэффективными — то есть в качестве крайнего средства. За шесть лет с момента одобрения такая ситуация не возникла ни разу, так что в условиях реальной эпидемии гриппа препарат ни разу не применяли.

Обзор 29 клинических исследований (4299 участников), шесть из которых были исследованиями 2 и 3 фазы (на них уже оценивается эффективность лекарства), показали, что фавипиравир «демонстрирует благоприятный профиль безопасности»: доля серьезных побочных эффектов составила 0,4 процента. Тем не менее, проблемы с безопасностью препарата все еще остаются.

Японские исследователи, изучавшие перспективы применения препарата при тяжелом гриппе, подчеркнули, что авиган противопоказан беременным женщинам — лекарство оказывало тератогенное и эмбриотоксическое действие на животных. Другие возможные проблемы: снижение аппетита, тошнота, рвота, увеличение концентрации мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) и повреждение печени.

Фавипиравир и COVID-19

В марте 2020 года Чжан Синьминь, директор Национального центра развития биотехнологий, который входит в состав китайского Минздрава, заявил, что фавипиравир «продемонстрировал хорошую клиническую эффективность против новой коронавирусной болезни (COVID-19)». Согласно данным как минимум одного открытого не рандомизированного исследования, 35 китайских пациентов с коронавирусной болезнью, получавших фавипиравир (в исследовании не сказано, о каком препарате шла речь: об оригинальном авигане или о китайском лекарстве с таким же действующим веществом), выздоровели быстрее, и меньше страдали от осложнений, чем 45 пациентов, которых лечили другими лекарствами (лопинавиром и ритонавиром).

В настоящее время действенность препарата против COVID-19 оценивают в клинических испытаниях в Японии. 9 апреля Fujifilm объявила о начале второго этапа клинических испытаний авигана, который пройдет в США — в испытании примут участие 50 пациентов с коронавирусной болезнью. По данным clinicaltrials.gov, в апреле-мае фавипиравир тестировали еще в 27 клинических испытаниях, но ни одного завершенного клинического испытания, которое показало бы, что фавипиравир или авиган эффективны против коронавирусной болезни, нет.

Российский препарат

Любое лекарство состоит из действующего вещества и наполнителя (готовой лекарственной формы). Российский противовирусный препарат содержит то же действующее вещество, что и японский препарат — то есть 200 миллиграмм фавипиравира на таблетку. Как в разговоре с N + 1 указал представитель РФПИ Арсений Палагин, наполнитель у российского препарата свой. В инструкции сказано, что вспомогательные вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния и повидон К-30. Срок патентной защиты на оригинальный японский авиган истек в 2019 году, поэтому лекарство можно считать законно производимым дженериком.

Российские клинические испытания авифавира также еще не закончены. Завершены только 1 и 2 этапы многоцентрового рандомизированного исследования, подтверждает собеседник N + 1 из РФПИ. В первом этапе которого приняли участие 60 человек — 20 из них вошли в контрольную группу, которая проходила лечение стандартными методами. Данные о возрастном составе и тяжести состояния испытуемых не раскрывались.

Вот что сообщают о результатах этих тестов сами разработчики:

• новых побочных эффектов, к тем, что много лет назад зафиксировали японцы, они не выявили;
• через четыре дня лечения у 65 процентов людей из экспериментальной группы тест на коронавирус дал отрицательный результат (в контрольной группе таких случаев было около 30 процентов);
• через три дня у 68 процентов людей из экспериментальной группы нормализовалась температура (у контрольной это произошло на шестой день).

Минздрав одобрил начало третьей фазы испытаний авифавира 1 мая 2020 года, в нем, согласно данным на сайте Государственного реестра лекарственных средств, должны будут суммарно принять участие 390 человек. Из тех же данных видно, что испытания фавипиравира проводят еще две российские компании — «Технология лекарств» (входит в группу «Р-Фарм»), и «Промомед». Обе компании начали испытания в конце мая.

Хотя испытания не завершены, и известны только частичные данные об эффективности, Минздрав разрешил зарегистрировать препарат досрочно — по ускоренной процедуре, принятой в рамках постановления правительства РФ от 3 апреля 2020 года № 441. В этом постановлении говорится, что «сокращение объема … экспертиз» допустимо «в условиях угрозы возникновения и ликвидации чрезвычайной ситуации».

Компания-производитель обещала к середине июня привезти первые партии таблеток в больницы.

В инструкции к препарату написано, что она «подготовлена на основании ограниченного объема клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных». Тем не менее, уже определены противопоказания. Как и в случае с японским авиганом, это планирование беременности, беременность и период грудного вскармливания — дженерик тоже потенциально тератогенный. Пациентам с подагрой и гиперурикемией применять лекарство нужно с осторожностью. Кроме того, список противопоказаний к российскому дженерику дополнили повышенная чувствительность к действующему веществу, возраст до 18 лет, тяжелая печеночная и почечная недостаточность.

В аптеки лекарство поступать не будет: согласно инструкции, использовать препарат можно только в условиях стационаров.

Что в итоге

Авифавир — дженерик лекарственного препарата фавипиравира, у которого есть внятный механизм действия, и который проходит клинические испытания в России и за рубежом.

Результаты промежуточных клинических испытаний показывают, что лекарство перспективное: на тех небольших выборках, что его успели проверить, лечебный эффект, судя по заявлениям разработчиков, определить удалось. Но до тех пор, пока клинические испытания не завершатся, и их результаты не будут опубликованы в рецензируемых международных журналах, мы не можем быть полностью уверены, что авифавир действительно помогает от коронавирусной болезни.

Сейчас у нас нет лекарства, которое целенаправленно и эффективно действовало именно против вируса SARS-CoV-2. Все претенденты на этот титул сейчас — вещества, известные до появление нового коронавируса, которые в клинических испытаниях (начавшихся буквально только что) стабильно показывают какой-то положительный эффект с рядом ограничений. Их прямо сейчас — два.

Первый это ремдесивир, не сходивший с первых полос в мае — лекарство, которое еще до эпидемии COVID-19 предназначалось для лечения другой коронавирусной инфекции, ближневосточного респираторного синдрома (MERS). Американский регулятор одобрил клиническое применение ремдесивира, не дожидаясь формального окончания испытаний лекарства — наличие стабильного эффекта в предварительных данных исследований убедило медицинских чиновников. Эту ситуацию сравнивали с досрочной регистрацией AZT, первого лекарства от ВИЧ.

При этом ремдесивир никогда не претендовал на статус «серебряной пули»: испытания показывают, что людям с тяжелыми симптомами — которым нужна искусственная вентиляция легких — он помочь не может, а тем, у кого симптоматика легче, сокращает время болезни на четыре дня. Многие другие эффекты — например, снижение летальности болезни по сравнению с другими лекарствами — со статистической значимостью в ходе этих испытаний показать не удалось. Выборка испытаний ремдесивира, отчет о которых опубликовал в конца мая журнал New England Journal of Medicine, составила 1059 человек.

60 испытуемых — это много или мало?

Число испытуемых, необходимых для проверки эффективности препарата, рассчитывается по специальным формулам, в которых учитывается множество переменных: например, особенности показателей, которые предполагается учитывать, их разброс, уровень отклонения от показателей контрольной группы, который будет считаться клинически значимым. Назначаются показатели, которые будут учитываться во время испытаний. Главный из них — как правило, смертность. В случае респираторных инфекций используются интегральные показатели, в которых учитывается, например, число дней с лихорадкой, время в реанимации или отделении интенсивной терапии, на ИВЛ, кашель. Все они по определенной формуле преобразуются в баллы, а затем баллы экспериментальной группы сравниваются с баллами контрольной группы. Для каких-то исследований достаточно будет 20 испытуемых. Для каких-то не хватит и 2 тысяч. Перед началом клинических исследований могут проводиться пилотные испытания на небольшой группе. Не редкость ситуации, когда эффект, обнаруженный на группе в несколько десятков человек, впоследствии «размывается» в больших группах, — Елена Вербицкая, заведующая отделом биомедицинской статистики, СПбГМУ имени академика И.П.Павлова

Фавипиравир, как и ремдесивир, изначально не разрабатывался как средство именно против нового коронавируса. Препарат много лет назад — настолько, что патент на него уже истек — приспособили под лечение гриппа (строго новых вирусов, а не сезонных болезней), и испытывали против вирусов Эболы и Зика.

Да, российским исследователям, кажется, удалось поймать эффект его применения при лечении COVID-19 — но пока на небольшой выборке в 60 человек, подробной информации о методах подбора и составе которой нет.

Так что таблетки у нас, кажется, есть. А чтобы удостовериться в том, что это действительно лекарство, придется подождать еще немного.

Автор: Даниил Давыдов