Группа ученых из Школы медицины Университета Пенсильвании (University of Pennsylvania) и Утрехтского университета (Utrecht University) расшифровала структуру ключевого звена одного из наиболее древних с эволюционной точки зрения компонентов иммунитета. Эта система, называемая комплементом, включает в себя сеть белков, «дополняющую» работу антител при уничтожении «иноземных захватчиков». Она служит механизмом быстрой защиты у большинства видов живых организмов – от примитивных губок до человека.

В исследовании, опубликованном в журнале Science, группы доктора философии Джона Лэмбриса (John Lambris) из Университета Пенсильвании и Пита Гроса (Piet Gros) из Утрехта установили атомную структуру двух ключевых короткоживущих ферментных комплексов системы комплемента человека.

Белки комплемента помечают как бактериальные, так и умирающие клетки организма-хозяина для удаления клеточными «службами очистки» и причастны, по крайней мере, к 30 заболеваниям, включая инсульт, инфаркт миокарда и возрастную макулярную дегенерацию. Результаты работы обеспечивают молекулярную основу для создания новых лекарственных препаратов.

«Теперь мы сможем разработать специфические ингибиторы комплемента, чтобы воздействовать на этот комплекс и таким образом подавлять активацию его каскада, так как теперь мы знаем, какие части белков важны для его активации»,  – комментирует результаты работы Лэмбрис.

В отличие от адаптивного иммунитета, в котором клетки-посредники, такие как В- и Т-лимфоциты, учатся выбирать в качестве мишеней специфические антигены путем распознавания либо антител, либо клеточных рецепторов, система комплемента является формой врожденного, или общего, иммунитета. Процесс взаимодействия компонентов системы комплемента разворачивается как сложная биохимическая сеть молекулярных и клеточных коммуникативных событий, в результате чего достигается разрушение и удаление патогенов и поврежденных клеток и, в конечном итоге, рекрутирование клеток иммунной системы.

Два изученных Лэмбрисом ферментных комплекса, C3bB и C3bBD, управляют центральной стадией усиления ответа с помощью белков комплемента. На этой стадии белок комплемента С3 ферментативно расщепляется С3-конвертазой, образуя комплекс C3b, который связывается с поверхностью клетки-мишени. Затем C3b взаимодействует с фактором В, образуя комплекс C3bB. Этот комплекс, в свою очередь, связывает другой фермент, фактор D (образуя С3bBD), расщепляющий комплекс с образованием активного C3bBb. Основной мишенью активного C3bBb является сам белок С3, что приводит к быстрой амплификации каскада комплемента.

Чтобы получить структурные снимки C3bB и C3bBD, ученые сначала создали мутантные белки, способные стабилизировать комплексы в их активных формах. Для описания обоих комплексов на атомном уровне Лэмбрис и Грос использовали рентгеновскую кристаллографию. Они установили, что при взаимодействии с C3b фактор В изменяет свою форму, образуя «открытый комплекс», который затем может связаться с фактором D. Фактор D, в свою очередь, также изменяет свою форму, однако в меньшей степени, что не умаляет важности этого изменения: свободный белок неактивен, потому что одна из белковых петель блокирует активный сайт фермента. При связывании с C3bB эта петля изменяет положение, активируя, таким образом, фактор D и делая его способным расщепить C3bB в комплекс C3bBb.

Молекулярная структура проконвертазы комплемента в комплексе с фактором D. Механизм «двойного
предохранителя», включающий в себя тщательно организованное и многоуровневое взаимодействие
трех белков (C3b, фактора B, фактора D), гарантирует, что разрушительное действие комплемента
ограничится клеткой-мишенью, такой как патогенный микроорганизм.
(Credit: Federico Forneris & Piet Gros/Utrecht University, The Netherlands)

Эти открытия, говорит Лэмбрис, дают молекулярное объяснение нескольким особенностям обеспечения безопасности системы комплемента. Прежде всего, они объясняют, почему фактор D не активен сам по себе, но становится активным после взаимодействия с C3bB. Они показывают и механизм «двойного предохранителя», используемого системой для предотвращения активации комплемента в отсутствии мишени.

Кроме того, проливая свет на в высшей степени изящный механизм согласованной активации и внутренней регуляции, эта работа дает детальное представление об одной из самых важных терапевтических мишеней в системе комплемента, что может способствовать рациональной разработке лекарственных средств. Она предоставляет данные, которые могут быть использованы при создании новых препаратов – ингибиторов фактора D – для лечения комплемент-зависимых заболеваний.

Аннотация к статье: Structures of C3b in Complex with Factors B and D Give Insight into Complement Convertase Formation