Судьбу стволовой клетки — превращаться или не превращаться ей в специализированную клетку ткани — определяет разветвлённая и многоэтажная система белков-контролёров.

Учёные из Университета Брауна и Университета Юты (оба — США) сумели подсмотреть, какие белки управляют превращениями стволовой клетки (СК). Непрекращающийся интерес к этой теме вполне объясним: с СК связаны многие надежды современной медицины. Если кратко, то у каждого организма в распоряжении есть так называемые полипотентные клетки, которые не обладают специфическими признаками какого-то конкретного типа клеток, но могут превратиться в любую клетку — в нейрон, эритроцит, фибробласт и т. д. К примеру, эмбрион весь состоит из таких клеток, которые, дифференцируясь, создают полноценный организм. У взрослого человека СК не обладают полной свободой: они по-прежнему могут неограниченно долго жить и делиться, но превращаются только в клетки, принадлежащие одному типу. Например, СК крови будут давать весь спектр клеток крови, но не смогут стать нейронами.

Рис. 1. Эмбриональные клетки превращаются в нейроны (фото California Institute for Regenerative Medicine).

Биологи научились обращать специализированные клетки человека обратно в плюрипотентное состояние; после такой операции из клетки можно вырастить любую ткань и заменить ею ткань больную. Главной трудностью такой регенеративной медицины является то, что клетки, которым искусственным образом вернули бессмертие и лишили специализации, часто провоцируют рак и вообще подвержены сильному мутагенезу. Очевидно, это происходит из-за сбоев в реализации генетической программы, которая управляет специализацией клеток.

Внутриклеточное управление геномом осуществляется с помощью транскрипционных факторов — белков, которые связываются с теми или иными участками ДНК и дают сигнал к активации или подавлению того или иного гена. Хотя ключевые факторы более или менее известны, далеко не всегда понятно, как и в какой последовательности они взаимодействуют между собой и с молекулой ДНК. А знать это даже более важно, чем просто иметь на руках список этих транскрипционных факторов.

В статье, опубликованной в журнале Genome Research, Уильям Фейрбравер (Университет Брауна) и коллеги описывают, как они проверяли связывание нескольких белков с регуляторным участком ДНК длиной в 316 000 нуклеотидов. Разработанная учёными методика позволяла оценить изменения в сайтах связывания с точностью в 10 нуклеотидов (иначе говоря, если белок смещался на 10 нуклеотидов вдоль ДНК или вдруг вместо двадцати нуклеотидов оказывался связанным с тридцатью, это можно было увидеть). Так стало возможным выяснить, что помогает СК решить, продолжать ли оставаться бессмертной и недифференцированной или пора приобрести какую-нибудь специализацию.

Рис. 2. Уильям Фейрбравер, ведущий автор исследования (в центре; фото Mike Cohea / Brown University).

К специализации клетку подталкивает белок POU5F1. Но у него есть антагонист, называемый POU2F1. Оба конкурируют за связывание с одним и тем же 8-нуклеотидным участком и либо включают гены специализации, либо замалчивают их. Но при этом у обоих факторов есть помощник SOX2, который связывается с ними и помогает им крепче соединиться с ДНК. Есть и нюанс: SOX2 чуть больше способствует POU2F1. Но тут подключается четвёртый игрок, белок NANOG, играющий исключительно на стороне POU5F1.

Очевидно, судьбу клетки решает даже не связывание белка с ДНК, а последовательность соединения белков друг с другом: то, какой регулятор свяжется с собственно транскрипционным фактором, и определит, чем клетка будет заниматься. Сложность такой системы «сдержек и противовесов» вполне соответствует судьбоносности регулируемых с её помощью событий. Причём, скорее всего, это лишь вершина айсберга.

Но успешное применение регенеративной медицины, основанной на СК, как раз и предполагает, что этот «айсберг» будет разобран буквально до молекул.