Нокаутировав ключевой регуляторный белок, ученые Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего (University of California, San Diego School of Medicine) и Федеральной политехнической школы Лозанны (Ecole Polytechnique Federale de Lausanne, EPFL), Швейцария, значительно повысили чувствительность тканей к инсулину в экспериментах на лабораторных мышах. Эти результаты открывают новое направление в разработке лекарственных препаратов для лечения диабета 2 типа.

Исследование, опубликованное в журнале Cell, выявило новую и неожиданную роль корепрессора ядерного рецептора (nuclear receptor corepressor, NCoR) – транскрипционного корегуляторного белка, присутствующего во многих типах клеток.

«Различные факторы транскрипции оказывают влияние на гены, включая и выключая их, посредством коактиваторов и корепрессоров», – объясняет доктор медицины Джерролд Олефски (Jerrold Olefsky), старший автор статьи. «Вся транскрипционная биология – это баланс между коактиваторами и корепрессорами».

Профессор Олефски и его коллеги сосредоточили свое внимание на NCoR, который известен как главный корепрессор гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma, PPAR-gamma) – широко распространенного в организме белка, регулирующего депонирование жирных кислот и метаболизм глюкозы, но который, как представляется, действует и на другие рецепторы.

«Вероятно, это корепрессор широкого назначения», – говорит доктор Олефски. «Для белка весьма необычно выполнять так много функций. Это не очень эффективно и такое не часто встречается в биологии».

Ученые создали модель мышей, в адипоцитах, или жировых клетках, которых не было NCoR. Несмотря на усилившееся ожирение, у таких нокаутированных по NCoR мышей повысилась толерантность к глюкозе. Более того, их печень, мышечная и жировая ткани проявляли повышенную чувствительность к инсулину. Наблюдалось и снижение системного воспаления. Резистентность к инсулину, основному гормону, регулирующему углеводный и жировой обмен, является характерным признаком сахарного диабета, так же как и хроническое воспаление.

«В отличие от обычных тучных мышей, у которых сохранялась резистентность к инсулину, у животных с подавленным NCoR системная чувствительность к инсулину была значительно повышена. Эта чувствительность наблюдалась не только в адипоцитах, но и во всех клетках», – объясняет доктор Олефски. «Нокаутирование NCoR в адипоцитах активирует PPAR-gamma. Это приводит к устойчивому повышению системной чувствительности к инсулину».

Фосфорилирование – биохимический процесс присоединения фосфатной группы к белку или другой органической молекуле, активирующий или инактивирующий многие белковые ферменты. Как представляется, NCoR облегчает фосфорилирование PPAR-gamma, поэтому без NCoR этот рецептор остается нефосфорилированным и активным.

«В адипоцитах NCoR подавляет PPAR-gamma, но в других клетках, как представляется, он подавляет другие транскрипционные факторы», – говорит доктор Олефски. «Это новый принцип: репрессор, обнаруживаемый во многих клетках, но выполняющий специфические, различные функции в зависимости от типа клетки».

Хотя роль NCoR как основного корепрессора была известна, он не считался хорошей мишенью для лекарственных препаратов, так как его подавление может вызвать нежелательную дерепрессию в некоторых типах клеток, приводя к побочным эффектам. По мнению доктора Олефски, вновь открытая специфичность NCoR может вдохнуть новую жизнь в идею о том, что этот белок может стать отличной мишенью препаратов для лечения диабета 2 типа и других заболеваний с характерной резистентностью к инсулину.

«Если ученым удастся разработать тканеспецифический препарат, подавление NCoR может стать мощным средством повышения чувствительности к инсулину. Это выполнимо. Уже сейчас мы можем создавать препараты, которые специфически ориентированы на жировые и печеночные клетки. Этого достаточно, чтобы получить полезный системный эффект».

Аннотация к статье

Adipocyte NCoR Knockout Decreases PPARγ Phosphorylation and Enhances PPARγ Activity and Insulin Sensitivity