Американские ученые нашли способ уничтожения раковых клеток, захваченных генетическим «акселератором» – онкогеном Myc. Myc-индуцированные злокачественные опухоли, например, рак молочной железы или простаты, отличаются особой агрессивностью. Это открытие не только выявляет новые молекулярные мишени для лекарственных препаратов, но и указывает на новую возможную стратегию воздействия на онкогены.

В своей незлокачественной, здоровой форме транскрипционный фактор Myc «надзирает» за тем, как генетическая информация транслируется в белки, как правило, те, которые вовлечены в рост новых клеток. Но мутации могут сделать Myc гиперактивным, то есть онкогенным, и, когда это происходит, клетки переходят к бесконтрольному делению, образуя опухоли.

Клетки с онкогенными мутациями в Myc в такой степени зависимы от этого гена, что погибают, если он «отключается». Ученые уже давно пытаются использовать эту зависимость для разработки лекарственных препаратов. Однако в своей белковой форме Myc – крайне сложная мишень, главным образом, потому, что у него отсутствуют сайты связывания, с которыми могли бы эффективно взаимодействовать химические соединения с лекарственными свойствами.

Поэтому профессор кафедры генетики Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School) Стивен Элдж (Stephen Elledge) и его коллега доцент Медицинского колледжа Бэйлора (Baylor College of Medicine) Томас Вэстбрук (Thomas Westbrook) решили выбрать другой подход. Своей целью они сделали подавление активности Myc путем отключения не самого онкогена, а необходимых ему генов-помощников.

Чтобы найти такие гены, Элдж и Вэстбрук использовали крошечные молекулы короткошпилечных РНК (short-hairpin RNAs, shRNAs), блокирующие активность конкретных генов. Каждая экспериментальная клетка содержала только один подавленный с помощью shRNAs ген. Если при активации онкогенных свойств Myc клетка погибала, значит, этот «молчащий» ген мог быть одним из тех, которые необходимы Myc для образования опухоли.

С помощью почти 75 тысяч shRNAs ученые, в конечном итоге, нашли 403 потенциальных кандидата на роль генов-помощников Myc. Одни из них были близки к области биологии Myc, другие – нет.

«Эти гены сами по себе не являются онкогенами, но они кодируют белки, на которых основано свойство Myc вызывать рак», – объясняет профессор Элдж. «Мы рассматриваем их в качестве потенциальных мишеней для лекарственной терапии – ведь если нельзя сделать мишенью Myc, можно сделать мишенями эти другие гены и подавить оказываемые им эффекты».

Одним из выдающихся из общего ряда кандидатов оказался ген SAE2. Myc-активированная клетка с подавленным SAE2 не в состоянии построить нормальное веретено деления – внутриклеточную структуру, играющую важнейшую роль в митозе. Исследователи установили, что подавление SAE2 блокирует способность Myc к активации генов, вовлеченных в формирование веретена. Это дает основания предполагать, что клетки погибают потому, что не могут правильно разделиться.

Добавляя вес результатам этой работы, две исследовательские группы подтвердили, что подавление SAE2 замедляет скорость роста человеческих Myc-зависимых клеток рака молочной железы как в in vitro, так и после трансплантации иммунодефицитным мышам. Наконец, Элдж и Вэстбрук стратифицировали данные по экспрессии генов почти 1300 пациентов с раком молочной железы, основываясь на активности Myc. Пациенты с высокой активностью Myc имели больше шансов на выживание с точки зрения образования метастазов при низких уровнях активности SAE2, тогда как для пациентов с низкой активностью Myc уровни SAE2 не имели никакого значения. Таким образом, эти данные также хорошо согласуются с результатами работы.

«Это исследование показывает, что вызываемые онкогеном Myc виды рака зависимы от уникальных наборов белков, которые не востребованы в обычных, нераковых тканях», – говорит профессор Вэстбрук. «И многие из этих уязвимых мест рака являются ферментами, что дает нам новые направления, следуя которыми можно быстро добиться результата в лечении этих особо агрессивных опухолей».

Взятые вместе, результаты показывают, что подавление SAE2 и аналогичных ферментов – новая терапевтическая стратегии лечения пациентов с Myc-зависимым раком. По словам профессора Элджа, в ближайшее время они собираются изучить последствия подавления этих генов на животных.

«Нам хотелось бы знать более конкретно, от каких белков зависит Myc, ведь если мы сможем нанести удар по этим целям лекарственными препаратами, нам удастся отключить Myc и селективно уничтожить раковые клетки», – заключает он.

Результаты исследования опубликованы в журнале Science.

Аннотация к статье

A SUMOylation-Dependent Transcriptional Subprogram Is Required for Myc-Driven Tumorigenesis