Ученые из Онкологического центра в Фокс-Чейзе (Fox Chase Cancer Center), Филадельфия, США, открыли новый механизм, используемый клетками для «включения» молчащих генов. Этот процесс имеет важнейшее значение для предотвращения развития рака и может быть использован для разработки новых методов лечения, специфически ориентированных на изменения, лежащие в основе этого заболевания. Статья об исследовании опубликована в журнале Cell.

(wallpaperstock.net)

Альфонсо Беллакоза (Alfonso Bellacosa), адъюнкт-профессор Фокс-Чейз, и его коллеги занимаются изучением одного из основных эпигенетических механизмов подавления активности генов – метилирования ДНК. Суть метилирования ДНК заключается в том, что для «выключения» гена клетка «ставит» на него химическую метку, а если более точно, то связывает с ним небольшую молекулу – метильную группу; без метильной группы ген остается в активном состоянии.

Процесс метилирования ДНК представляет огромный интерес для ученых, так как является частью нормальной генной регуляции. Но, если метилирование выключает гены, которые обычно подавляют развитие рака, становится возможным образование опухоли. Поэтому механизм действия некоторых противораковых препаратов основан на деметилировании, то есть удалении метильных групп, связанных с ДНК. Но такие препараты деметилируют ДНК неспецифически, вызывая побочные эффекты и другие проблемы.

Как клетки добавляют к генам метильные группы, ученые изучают уже в течение многих лет, но представление о том, как протекает процесс их деметилирования, остается менее ясным. В частности, некоторые исследователи предполагали, что деметилирование происходит только пассивно. Пример такого пассивного деметилирования ДНК – процесс ее репликации, когда ДНК с добавленной к ней метильной группой создает свою копию уже без метила.

Доктору Беллакозе и его коллегам удалось представить первое прямое доказательство того, что деметилирование ДНК – активный процесс, контролируемый специфическим белком. Ученые установили, что за удаление метильных групп ответственен белок тимин-ДНК-гликозилаза (thymine DNA glycosylase, TDG), известный своим участием в репарации ДНК. Эксперименты на мышах с отсутствием активности TDG показали, что этот белок необходим для выживания. Детально изучив погибшие эмбрионы мышей, они установили, что в них было грубо нарушено метилирование – гены, которые в норме должны быть деметилированы, оставались молчащими.

Альфонсо Беллакоза
(Alfonso Bellacosa), MD, PhD.
(Фото: fccc.edu)

«Чтобы деметилировать ДНК, тимин-ДНК-гликозилазе нужен второй белок, поэтому будущие методы лечения могут быть направлены на этот механизм, чтобы, например, включать специфические противораковые гены», – считает доктор Беллакоза. «Так как теперь мы знаем, что существуют белки, активно воздействующие на деметилирование, можно представить себе новый тип противораковой терапии, позволяющий деметилировать конкретные гены. Такая терапия была бы более точной и более целенаправленной».

Кроме лечения рака эти знания могут быть применены и к другим заболеваниям, для которых также характерны нарушения в процессе метилирования. Однако профессор Беллакоза предупреждает, что ученые пока еще не знают, как направить действие лекарственных препаратов на конкретные гены, поэтому какую-либо практическую пользу из этого открытия можно будет извлечь только в будущем.

«Это чисто фундаментальное исследование, направленное на расшифровку процесса включения и выключения генов», – говорит он. «Воспользоваться этими новыми знаниями в полной мере можно будет лишь через несколько лет. Но мы этого добьемся».

Аннотация к статье

Thymine DNA Glycosylase Is Essential for Active DNA Demethylation by Linked Deamination-Base Excision Repair