Международная группа ученых, возглавляемая специалистами из Онкологического центра Андерсона (MD Anderson Cancer Center) Техасского университета (University of Texas), сообщает, что белок CDK1 связывает фермент EZH2, способствующий распространению раковых клеток, присоединяя к нему фосфатную группу. Статья об исследовании опубликована в январском номере Nature Cell Biology.

Кроме того, что ученым удалось выявить новый противораковый путь, они обнаружили, что инактивация того же фермента EZH2 необходима для дифференциации мезенхимальных стволовых клеток в остеобласты – клетки костной ткани.

Профессор Мин-Чи Хунг
(Mien-Chie Hung), Ph.D.
(Фото: mdanderson.org)

«Фермент EZH2 гиперэкспрессируется в агрессивных солидных опухолях и связан с прогрессированием заболевания и распространением метастазов», – говорит старший автор статьи Мин-Чи Хунг (Mien-Chie Hung), профессор и руководитель кафедры молекулярной и клеточной биологии Центра Андерсона. «Мы установили, что другой белок, CDK1, инактивирует EZH2».

Открытия, сделанные в ходе исследования, обеспечивают основание для разработки ингибитора фермента EZH2 или нового химического вещества, имитирующего действие белка, способного инактивировать этот фермент, которое может стать лекарственным препаратом.

«Чтобы разрабатывать новые терапевтические средства, улучшающие лечение и профилактику, нужно понимать молекулярные особенности образования и прогрессирования раковых опухолей», – подчеркивает Хунг.

В серии экспериментов на клеточных линиях рака молочной железы ученые продемонстрировали, как белок CDK1 взаимодействует с ферментом EZH2, снижая миграцию клеток и метастазирование.

Фермент EZH2 подавляет экспрессию генов путем присоединения метильной группы, состоящей из одного атома углерода и трех атомов водорода, к гистоновому белку, связанному с ДНК и другими белками, составляющими хромосомы. Группа генов, репрессированных таким метилированием, включает в себя опухолевые супрессоры, которые в противном случае предотвращали бы рост и распространение рака.

Ученые показали, что CDK1 «размыкает схему» опосредованного ферментом EZH2 метилирования, присоединяя к ферменту другую химическую группу, состоящую из одного атома фосфора и трех атомов кислорода, то есть фосфорилирует его. Чтобы фосфорилирование могло оказывать такое воздействие, оно должно происходить у определенной аминокислоты.

Это вопрос превосходства фосфорилирования над метилированием, объясняет Хунг. Фосфорилированный вариант EZH2 не может метилировать белок-мишень гистона, и репрессированные гены «пробуждаются».

Раковые клетки с EZH2, имеющим мутантный вариант сайта, с которым происходит взаимодействие фосфатной группы, и предотвращающий таким образом фосфорилирование, обладают в два раза большей способностью к миграции и метастазированию по сравнению с клетками с обычной немутировавшей формой фермента.

Фермент EZH2 играет важную роль во многих биологических процессах.

«EZH2 важен для эмбрионального развития, так как он выключает и включает гены, направляя дифференциацию эмбриональных стволовых клеток в клетки тканей и органов», – объясняет Хунг.

Эмбриональные стволовые клетки превращаются в любой тип клеток.

В отдельной серии экспериментов ученые показали, что фосфорилирование EZH2 необходимо для образования клеток костной ткани – остеобластов.

Мезенхимальные стволовые клетки могут дифференцироваться в клетки кости, хряща (хондроциты) и жировые клетки (адипоциты). Ученые показали, что в костные клетки дифференцируются только мезенхимальные стволовые клетки, у которых фермент EZH2 фосфорилирован белком CDK1. Гены, важные для формирования костей, подавленные метилированием, активируются при модификации фермента EZH2 белком CDK1.

Для идентификации генов-мишеней фермента EZH2 в мезенхимальных стволовых клетках до и после их дифференциации в остеобласты был проведен скрининг в масштабах всего генома. До дифференциации было обнаружено более 4000 генов, связывающихся с EZH2, в то время как после дифференциации с белком взаимодействовало лишь порядка 30 генов.

«Это и другие проведенные за последнее время исследования открывают возможности для разработки лекарственных препаратов как ингибирующих метилтрансферазную активность EZH2, так и регулирующих фосфорилирование, что позволит косвенно регулировать активность фермента EZH2», – комментирует результаты работы Хунг. «Они предполагают и возможный путь индуцирования дифференциации мезенхимальных стволовых клеток в костные, что в долгосрочной перспективе может быть использовано в регенеративной медицине в области лечения болезней костей».

Аннотация к статье: CDK1-dependent phosphorylation of EZH2 suppresses methylation of H3K27 and promotes osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells