В ходе проведения фазы 1 клинических испытаний химерного вируса для доставки гена одного из ключевых белков мышц в клетки пациентов с мышечной дистрофией ученые не обнаружили никаких побочных эффектов.

«Это исследование показывает, что возможности генной терапии уже не ограничены вирусами, которые существуют в природе, и на сцену выступает следующее поколение вирусных систем доставки человеческих генов», – комментирует достигнутые результаты Р. Джуд Самулски (R. Jude Samulski), PhD, профессор фармакологии Университета Северной Каролины в Чэпел-Хилл (University of North Carolina at Chapel Hill), старший автор статьи, опубликованной в журнале Molecular Therapy.

Генная терапия позволяет лечить заболевания путем коррекции дефектных генов пациента. В большинстве случаев для инфицирования клеток и встраивания в их геном новых генов геннотерапевтический подход предполагает использование природных систем, таких как вирусы. И хотя для этой цели пригодны очень многие относительно безобидные вирусы, ни один из них не идеален.

Не полагаясь на природу, профессор Самулски и его коллеги решили создать вирус «своей мечты» в лаборатории. В качестве основы они выбрали аденоассоциированный вирус, или AAV, – небольшой непатогенных вирус, с которым на протяжении жизни неоднократно встречается большинство людей.

Новый химерный вирусный вектор, названный AAV2.5, был создан из капсида AAV типа 2 с пятью мутациями из AAV типа 1. Он сочетает в себе хорошую способность к проникновению в клетки мышц, характерную для AAV1, со сниженной перекрестной антигенной реактивностью по отношению к обоим родительским серотипам, сохраняя при этом свойственное AAV2 связывание с рецепторами клеток.

В ходе первого испытания новый вирус был введен шести мальчикам с мышечной дистрофией Дюшенна. Мышечная дистрофия Дюшенна – сцепленное с Х-хромосомой наследственное заболевание, которым страдает один из 4000 новорожденных мальчиков.

Вирус несет ген белка дистрофина (dystrophin), отсутствующий у пациентов с этим заболеванием, что и является причиной прогрессирующей мышечной слабости. Вирусы, содержащие этот ген, вводились в бицепс одной руки, а в другую руку каждого из пациентов инъецировалось плацебо.

Ученые смогли обнаружить новые гены у всех пациентов, получивших такую терапию, и не наблюдали никакого иммунного ответа.

Однако для получения терапевтического эффекта могут потребоваться более высокие дозы вируса, что может вызвать нежелательную реакцию со стороны иммунной системы. Поэтому сейчас, готовясь к следующей фазе испытаний, профессор Самулски и его коллеги внимательно изучают ряд различных вариантов введения вирусов пациентам, в том числе новую технику внутривенного введения под высоким давлением, разработанную профессором неврологии UNC Уильямом Дж. Пауерсом (William J. Powers), позволяющую доставлять гены в мышцы, используя более низкие дозы вируса.

Аннотация к статье

Phase 1 Gene Therapy for Duchenne Muscular Dystrophy Using a Translational Optimized AAV Vector