В экспериментах на мышах ученые Клиники Мэйо (Mayo Clinic), Флорида, продемонстрировали возможности новой перспективной стратегии лечения диабета 2 типа – заболевания, которым на планете страдают более 200 миллионов человек.

При диабете 2 типа организм неспособен эффективно отвечать на инсулин – гормон, контролирующий уровень сахара в крови. Для компенсации нечувствительности к инсулину многие противодиабетические препараты работают, повышая уровни инсулина, например, путем введения дополнительных количеств гормона или усиления его секреции поджелудочной железой. Новое исследование, опубликованное в журнале PLoS ONE, показывает, что эффективным может оказаться и другой подход к лечению диабета 2 типа, а именно, блокирование разрушения инсулина после его выделения из поджелудочной железы.

«Уровни инсулина в крови отражают баланс между тем, сколько его выделяется, и тем, насколько быстро он разрушается», – объясняет ведущий автор исследования доктор философии Малколм Лейссринг (Malcolm Leissring) из отделения неврологии Клиники Мэйо. «Подавление разрушения инсулина является просто альтернативным методом для достижения той же цели, что и у многих существующих в настоящее время методов лечения диабета».

Ученые проверили эту идею, изучив мышей, у которых был нокаутирован, или удален генетически, инсулин-разрушающий фермент (insulin-degrading enzyme, IDE). IDE – молекулярная «машина», которая обычно «пережевывает» гормон инсулин, преобразуя белок в более мелкие фрагменты. Этим процессом частично контролируется уровень гормона в крови.

По сравнению с нормальными мышами, нокаутированные по IDE мыши в целом имеют больше инсулина, меньше весят и более эффективно осуществляют контроль над уровнем сахара в крови. Это, фактически, «супермыши», если рассматривать их способность понижать уровень сахара после приема пищи – процесс, нарушенный при диабете 2 типа, объясняет доктор Лейссринг.

Полученные в экспериментах данные показывают, что препараты, подавляющие инсулин-разрушающий фермент, могут быть полезны при лечении диабета 2 типа. Группа доктора Лейссринга активно работает над разработкой таких препаратов. Как сообщалось в отдельной статье в журнале PLoS ONE, опубликованной в прошлом году, доктор Лейссринг и его коллеги разработали первые мощные и избирательные ингибиторы инсулин-разрушающего фермента. Теперь ученые получили еще несколько ингибиторов IDE, потенциальных лекарственных препаратов, и готовятся к проведению их доклинических испытаний на животных моделях диабета 2 типа.

«Причина, по которой мы изучали мышей с нокаутированным геном IDE, это необходимость понять, могут ли ингибиторы инсулин-разрушающего фермента быть полезными для лечения диабета», – объясняют ученые.

Но нокаутированные по IDE мыши – это не идеальная модель работы препарата.

«Фактически это скорее модель передозировки какого-либо ингибитора IDE. Вряд ли нам нужен препарат, подавляющий 100 процентов инсулин-разрушающего фермента во всех тканях организма на протяжении всей жизни».

Эффект тотального удаления инсулин-разрушающего фермента у мышей был настолько сильным, что имел в конечном итоге отрицательные последствия, комментируют результаты работы исследователи. Несмотря на то, что животных можно было назвать «супермышами» в молодом возрасте, по мере старения IDE-нокаутированные мыши медленно развивали резистентность к повышенным уровням инсулина, набирали вес и теряли контроль над уровнем сахара в крови. Как результат, у старых мышей развивался классический диабет 2 типа.

«Тот факт, что у старых IDE-нокаутированных мышей развивается диабет, может многих ввести в заблуждение», – говорит доктор Лейссринг. «Это пример того, как лучшее может стать врагом хорошего. Препараты, подавляющие инсулин-разрушающий фермент частично или только транзиторно, вряд ли приведут к развитию диабета. Полное же удаление IDE  – крайность».

Структура человеческого инсулин-разрушающего фермента (IDE) в комплексе с бета-амилоидом. Молекулярная поверхность инсулин-разрушающего фермента представлена светло-желтым цветом, N- и С-терминальные домены IDE показаны зеленым и красным, соответственно, бета-амилоид – синим. (Рис. www-news.uchicago.edu)

Исследование, проведенное учеными Клиники Мэйо, представляет интерес и с точки зрения того, как начинается диабет. Удаление инсулин-разрушающего фермента приводит к повышению уровней инсулина – состоянию, известному как гиперинсулинемия. Считается, что гиперинсулинемия обычно вызывается диабетом, но не наоборот. Тем не менее, у IDE-нокаутированных мышей хроническая гиперинсулинемия фактически приводит к развитию диабета. По мере старения эти мыши, по-видимому, адаптируются к хронически повышенным уровням инсулина, например, снижая количество тканевых рецепторов гормона. Такая адаптация делает мышей менее чувствительными к инсулину, что и является точной причиной диабета 2 типа.

Будут ли результаты исследования применимы к организму человека, пока неясно, предупреждает доктор Лейссринг. Однако он считает, что они представляют собой новое направление в изучении диабета. Недавно ученый получил грант от Американской ассоциации диабета (American Diabetes Association), что поможет ему продолжить свою работу.

Статья Deletion of Insulin-Degrading Enzyme Elicits Antipodal, Age-Dependent Effects on Glucose and Insulin Tolerance