Ученые Института биологических исследований Солка (Salk Institute for Biological Studies) и Института перспективных исследований (Institute for Advanced Study) установили, что опухолевый супрессор р53, уже давно считающийся «стражем генома», обладает большими возможностями, чем только предотвращать вызывающие рак мутации. Он может предупредить переход уже образовавшихся раковых клеток в более агрессивное состояние, близкое к состоянию стволовых клеток, выступая в роли «защитника от перепрограммирования генома».

Профессор лаборатории
экспрессии генов
Джеффри Валь
(Geoffrey M. Wahl).
(Фото: salk.edu)

Новая работа, авторами которой являются Джеффри Валь (Geoffrey M. Wahl) и Бенджамин Спайк (Benjamin Spike) из Института Солка и Арнольд Левин (Arnold J. Levine) и Хидеаки Мизуно (Hideaki Mizuno) из Института перспективных исследований, опубликована в Интернет-издании журнала Proceedings of the National Academy of Sciences. В ней представлены поразительные параллели между повышенной эффективностью перепрограммирования нормальных взрослых клеток, лишенных р53, присущей стволовым клеткам пластичностью и туморогенностью и высоким уровнем мутаций р53 в клетках раковых образований.

«Клеточная и генетическая гетерогенность и низкая дифференцированность являются хорошо известными признаками многих агрессивных и неизлечимых форм рака, – объясняет Валь, профессор лаборатории экспрессии генов Института Солка, – и недавно было сделано предположение, что эти свойства объясняются присутствием в опухолях раковых клеток, подобных стволовым. Наши данные показывают, что позволить клеткам опухоли повернуть время вспять, овладев «программой», подобной «программе» стволовых клеток, могут мутации р53».

Раковым клеткам необходимо приобретать некоторые свойства стволовых клеток, чтобы выживать и адаптироваться к постоянно меняющимся условиям. К таким свойствам относится бессмертие, способность к самообновлению и производству предшественников, дифференцирующихся в другие типы клеток.

«Каждая опухоль представляет собой набор раковых клеток, отличающихся большим разнообразием, – объясняет Валь, – и вопрос состоит в том, как объяснить возникновение такой гетерогенности».

В прошлом клеточное разнообразие раковой опухоли в основном связывали с генетической нестабильностью, возникающей при отключении р53, что много лет назад продемонстрировали Валь и его группа. По мере увеличения популяции опухолевых клеток, как рассматривается в доминирующей теории, в отдельных клетках возникают случайные мутации, и их молекулярная идентичность нарушается. Ко времени обнаружения рака миллионы клеток, составляющие опухоль, становятся настолько же отличными друг от друга, насколько отличны родственники, о которых говорят «седьмая вода на киселе».

Долго просуществовало и представление о том, что полностью коммитированные и специализированные клетки могут дедифференцироваться на стадии инициации и прогрессии опухоли, хотя было непонятно, каким образом это происходит. В конце концов, теория была отвергнута в пользу модной сегодня теории раковых стволовых клеток, согласно которой раковые стволовые клетки – клетки, которые потенциально могут возникать из нормальных стволовых клеток или ранних предшественников – отличаются от основной массы раковых клеток тем, что могут самообновляться и производить нестволовые клетки так же, как это делают нормальные стволовые клетки.

Супрессор опухолей р53 предотвращает переход раковых клеток в более агрессивное состояние, подобное состоянию стволовых клеток. Опухолевые клетки с инактивированным р53 демонстрируют высокую степень сходства генетического профиля с эмбриональными стволовыми (ESCs) и индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками (iPSCs). (Красным показана наибольшая степень подобия). (Illustration: Courtesy of Dr. Benjamin Spike)

«Наши данные показывают, что раковые клетки, напоминающие стволовые, не обязательно должны быть частью первоначальной опухоли, а скорее могут возникать на более поздних стадиях ее развития в результате потери р53», – говорит Бенджамин Спайк. «Наблюдаемая гетерогенность опухоли, вероятно, является сочетанием растущей генетической нестабильности и эпигенетической нестабильности, связанной с приобретением фенотипа, подобного фенотипу стволовых клеток».

Когда Валь и его коллеги уже рассматривали возможность того, что р53 не только является «стражем генома», совместное исследование с Хуаном-Карлосом Исписуа Бельмонте (Juan-Carlos Izpisua Belmonte), также профессором лаборатории экспрессии генов, показало, что этот опухолевый супрессор представляет собой и барьер на пути к перепрограммированию соматических клеток.

Чтобы выяснить, приводит ли инактивация р53 в появлению опухолевых клеток, напоминающих стволовые, Спайк и Мизуно изучили сотни архивных профилей экспрессии генов опухолей молочной железы и легких в поисках сигнатур, подобных сигнатурам стволовых клеток, одновременно соотнося их со статусом р53.

«Мы обнаружили тесную корреляцию между опухолями с подтвержденными мутациями р53 или его инактивацией и моделями экспрессии генов, типичными для стволовых клеток», – объясняет Спайк. «Это повлияет на наши представления о р53, так как теперь его потеря, кажется, отражается не только не невозможности немедленной гибели клеток и устранении пролиферационных барьеров на пути к туморогенности».

Валь надеется, что новое понимание процесса, приводящего к возвращению опухолевых клеток к состоянию, более близкому к состоянию стволовых клеток, выявит новые мишени для терапевтического вмешательства.

«Чем больше клетки опухоли похожи на стволовые, тем опухоль, по всей видимости, агрессивнее, но клетки все еще могут обладать остаточной способностью дифференцироваться в менее агрессивные типы», – говорит он. «Если нам удастся использовать этот потенциал, мы сможем заставить их дифференцироваться и стать менее опасными. Это старая идея, которую сегодня мы должны серьезно обдумать заново».

Аннотация к статье: Inactivation of p53 in breast cancers correlates with stem cell transcriptional signatures