Биологи из института Вейцмана заставили иммунную систему животных бороться с болезнью, связанной с ошибками в работе самой же этой системы. Для виртуозного обмана организма авторы применили синтетические вещества, подражающие природным.

Группа под руководством профессора Ирит Саги (Irit Sagi) научилась контролировать активность в организме матриксных металлопротеиназ (MMP).

Эта группа ферментов играет большую роль в заживлении ран, перестройке тканей, миграции и мобилизации клеток, создании новых кровеносных сосудов, дифференциации клеток и апоптозе. Но в случае неправильной работы эти же белки способствуют развитию аутоиммунных заболеваний, а также злокачественных опухолей, поясняет EurekAlert.

В начале исследователи пробовали конструировать вещества, нацеленные против самих MMP, но оказалось, что такие препараты – слишком грубое оружие с тяжёлыми побочными эффектами. Между тем в организме имеется естественный механизм контроля — эндогенные ингибиторы металлопротеиназ (TIMP). Увы, воспроизвести эти очень сложные соединения искусственно оказалось невозможно.

Тогда-то экспериментаторы и придумали обманный ход: они решили обучить иммунную систему подопытных животных усиленному подавлению MMP.

На каждом таком ферменте есть активный участок – ион цинка, окружённый тремя гистидиновыми пептидами. Именно этот фрагмент MMP узнаёт и блокирует собой ингибитор TIMP.

Рис. 1. Формула и строение искусственной
молекулы, применённой для своеобразной
иммунизации (иллюстрация Netta Sela-Passwell,
Irit Sagi et al./ Nature Medicine).

Израильтяне создали искусственную версию цинк-гистидинового комплекса, взяв за основу строение конкретной металлопротеиназы MMP9.

Когда учёные ввели эти маленькие молекулы мышам, животные выработали иммунный ответ на MMP. В крови грызунов обнаружились новые антитела. Они не копировали точно, но были очень похожи по структуре на соединения TIMP.

Новичков биологи окрестили металлотелами. Анализ строения этих молекул показал, что они должны работать аналогично TIMP – блокировать активный центр нежелательного фермента.

Далее выяснилось, что выработанные животными металлотела действовали весьма избирательно – только против MMP9 и MMP2. А это как раз на руку потенциальной терапии, задача которой – снизить активность строго определённых ферментов.

Рис. 2. Слева: натуральный ингибитор (серый) прикрепляется к активному центру (жёлтый) молекулы MMP (красный). Справа: новое антитело успешно выполняет ту же задачу (иллюстрация Weizmann Institute of Science).

Для окончательной проверки идеи авторы работы вызвали у мышей воспалительное заболевание, имитирующее болезнь Крона (считается, что она имеет аутоиммунную природу). У зверьков, прошедших иммунизацию при помощи синтетических молекул, симптомы болезни не появились.

Так биологи показали, что молекулярная мимикрия побуждает организм настроить свою иммунную систему на борьбу с ферментом, избыток которого ведёт к аутоиммунным недугам.

Результаты исследований опубликованы в статье:

Netta Sela-Passwell, Raghavendra Kikkeri, Orly Dym, Haim Rozenberg, Raanan Margalit, Rina Arad-Yellin, Miriam Eisenstein, Ori Brenner, Tsipi Shoham, Tamar Danon, Abraham Shanzer & Irit Sagi Antibodies targeting the catalytic zinc complex of activated matrix metalloproteinases show therapeutic potential. – Nature Medicine. – 2011; doi:10.1038/nm.2582; Published online 25 December 2011.