Международная исследовательская группа решила структуру новой важной мишени для разработки направленных химиотерапевтических средств в комплексе со специально спроектированной синтетической молекулой.

Фермент SHIP2, играющий главную роль в клеточных сигнальных механизмах, участвует в отрицательном регулировании инсулина, чем и привлёк к себе внимание.

Как полагают, он напрямую причастен к развитию диабета 2-го типа, ожирения и рака.

Предыдущие попытки получить монокристалл SHIP2 в комплексе с его натуральным субстратом провалились. Поэтому учёные из Университета Бата (Великобритания) под руководством профессора Барри Поттера создали новый синтетический ингибитор и совместно с европейскими коллегами, используя метод рентгеновской дифракции, решили структуру ключевой области SHIP2, отвечающей за связывания.

Рис. 1. Пример кристаллической структуры двух SHIP2-молекул и одного из модельных лигандов, подобранных для кристаллизации комплекса (иллюстрация Barry Potter / University of Bath).

Используя методы компьютерного моделирования в молекулярной динамике, учёные открыли гибкую область протеина, которая принимает необходимую форму над веществом во время связывания. Они надеются, что полученной информации будет достаточно для разработки дизайна новых малых молекул, надёжно блокирующих SHIP2.

Прекрасный и действительно полезный результат — 3D-структура каталитического центра фермента. Отметим также нетривиальность подхода к решению непростой задачи. Обычное дело — потенциальная мишень (протеин) не желает кристаллизоваться. Тогда стараются подобрать наилучшие условия и пробуют, пробуют, пробуют. Британцы поступили иначе: зная строение природного субстрата для этого фермента, они создали такой лиганд, который, обладая необходимым фрагментом для связывания, способствовал бы кристаллизации получающегося комплекса. И всё получилось, и этот результат не менее важен, чем сама решённая структура, потому что показывает менее удачливым коллегам, как нужно действовать в подобных случаях, ведь без точной информации о центре связывания невозможно создание эффективных ингибиторов.

Результаты исследования опубликованы в журнале ACS Chemical Biology.