Нанотехнологии предлагают новые мощные возможности для таргетной терапии рака, но проблем с разработкой таких методов очень много. Ученые Северо-западного университета (Northwestern University), США, первыми создали специализированную наночастицу, способную доставлять лекарственный препарат непосредственно в ядро раковой клетки – важная составляющая эффективного лечения. Кроме того, им впервые удалось визуализировать взаимодействие наночастиц с ядром раковой клетки. Результаты исследования опубликованы в журнале ACS Nano.

«Наши загруженные препаратом золотые нанозвезды – крошечные автостопщики», – объясняет Тери Одом (Teri Odom), руководившая исследованием, первоначально проводимым на клетках человеческого рака шейки матки и рака яичников. «Они притягиваются к белку на поверхности раковой клетки, который удачно доставляет их к ее ядру. Затем, на пороге ядра, нанозвезды высвобождают лекарственный препарат, который попадает в ядро, чтобы выполнить свою работу».

Проф.Тери Одом (Teri Odom), PhD.
(Фото: northwestern.edu)

Тери Одом – профессор кафедры химии Колледжа искусств и наук Вайнберга (Weinberg College of Arts and Sciences), а также профессор материаловедения и инженерии Школы инженерных и прикладных наук Маккормика (McCormick School of Engineering and Applied Science).

С помощью электронной микроскопии профессор Одом и ее группа установили, что их загруженные лекарственным препаратом наночастицы значительно изменяют форму ядра раковых клеток. Ядра – сначала красивые, почти правильной эллипсоидной формы – изменяют свою конфигурацию и покрываются глубокими складками. Эти изменения после высвобождения лекарственного препарата исследователи связали с умиранием клеток и потерей жизнеспособности всей клеточной популяции – при работе с раковыми клетками и то и другое нельзя расценивать иначе, как положительные результаты.

Продолжив изучение воздействия загруженных лекарством золотых нанозвезд на 12-ти других человеческих клеточных раковых линиях, ученые пришли к выводу: все раковые клетки, кажется, отвечают аналогичным образом. По мнению доктора Одом, это говорит о том, что использование «челночных» способностей белка нуклеолина для транспорта функционализированных наночастиц может стать общей стратегией адресной доставки лекарств в ядра раковых клеток.

Наночастица золота разработана просто и умно. Она имеет форму, близкую к звезде с 5–10 остроконечными лучами. Размер – около 25 нанометров. Обширная площадь поверхности позволяет загрузить наночастицу большим количеством молекул препарата. Так как препарат на поверхности наночастицы стабилизирован, для лечения потребуется меньшее его количество, чем при традиционных терапевтических подходах с использованием свободных молекул.

Препарат, используемый в данном исследовании – одноцепочечный ДНК-аптамер, называемый AS1411. С поверхностью каждой нанозвезды связано около 1000 таких цепочек.

ДНК-аптамер выполняет две функции: он привлекается и связывается с нуклеолином – белком, гиперэкспрессируемым в раковых клетках и обнаруживаемым как на их поверхности, так и внутри; отделяясь от нанозвезды, ДНК-аптамер начинает действовать как лекарственный препарат.

Связываясь с нуклеолином, загруженные лекарством нанозвезды используют этот белок в качестве переносчика внутри клетки и автостопом «путешествуют» к ее ядру. Затем на клетки направляются сверхбыстрые импульсы света. Импульсный свет разрывает связи между поверхностью золота и тиолированными ДНК-аптамерами, которые теперь могут проникнуть в ядро.

В дополнении к возможности загрузки большого количества препарата, форма нанозвезд помогает концентрировать свет на остриях лучей, облегчая высвобождение лекарства в этих областях. По словам профессора Одом, высвобождение препарата – сложная задача, но нанозвезды облегчают ее решение.

Наноконструкции, состоящие из нуклеолин-специфических аптамеров и золотых нанозвезд, активно транспортируются к ядрам и
вызывают большие изменения в их фенотипе. Количество местных деформаций ядра может быть увеличено сверхбыстрым индуцированным
светом высвобождением аптамеров с поверхности золотых нанозвезд. Раковые клетки с большой складчатостью ядра демонстрируют усиление
активности каспаз 3 и 7 (апоптоз), а также снижение жизнеспособности. Корреляция между вызванными препаратом изменениями в ядерном
фенотипе и повышенной терапевтической эффективностью может стать основой новой стратегии лечения рака, ориентированной на доставку
лекарственных препаратов в ядро клетки. (pubs.acs.org)

То, что для доставки препарата золотым нанозвездам не нужно проходить через ядерную мембрану, снимает необходимость получения наночастиц точно определенного размера, предполагая гибкость всей конструкции. Кроме того, нанозвезды изготавливаются с использованием биосовместимого синтеза, что необычно для наночастиц.

По мнению профессора Одом, этот способ доставки лекарственных препаратов, после оптимизации, может быть особенно полезным в тех случаях, когда опухоль находится относительно близко к поверхности кожи, например, при раке кожи и некоторых типах рака груди. В этом случае источник света будет находиться вне организма. Кроме того, золотые нанозвезды могут оказаться полезными при хирургическом удалении опухолей для полного уничтожения любых раковых клеток в окружающих тканях.

Аннотация к статье

Direct Observation of Nanoparticle-Cancer Cell Nucleus Interactions