Биологи из Мичиганского университета (University of Michigan) нашли молекулу, ускоряющую удаление из лизосом продуктов распада «отработавших свое» клеточных компонентов. Это открытие предлагает новый подход к лечению редких наследственных метаболических заболеваний, таких как болезнь Нимана-Пика и муколипидоз IV типа, а также более распространенных нейродегенеративных заболеваний – болезней Альцгеймера и Паркинсона.

«Наше исследование имеет далеко идущие последствия», – считает его руководитель Хаосинь Сюй (Haoxing Xu), доцент кафедры молекулярной и клеточной биологии и биологии развития UM. «Мы представили новую концепцию – потенциальный препарат для повышения эффективности удаления клеточных отходов, – которая может оказать большое влияние на медицину».

В клетках, как и в городах, удаление продуктов жизнедеятельности и утилизация всего, что может быть использовано повторно, является одной из важнейших служб. И в городе и в клетке нарушение этого процесса может привести к проблемам со здоровьем.

В триллионах клеток, составляющих организм человека, функцию расщепления и удаления изношенных клеточных компонентов выполняют лизосомы. Для расщепления использованных белков, липидов, а также осколков клеточных мембран лизосомы – в каждой клетке их несколько сотен – используют, в числе прочего, различные ферменты. Расщепленные до первичных биологических блоков, эти вещества выводятся за пределы лизосом, чтобы где-нибудь в другой части клетки оказаться собранными в новые клеточные компоненты.

Постоянная циркуляция веществ внутри лизосом и их выведение за пределы этих органелл – везикулярный транспорт – имеют большое значение для здоровья клетки и всего организма. Замедление или прекращение везикулярного транспорта приводит к своего рода закупорке лизосомы, что может стать причиной или способствовать развитию различных заболеваний, в том числе группы наследственных нарушений обмена веществ, называемых болезнями нарушения липидного обмена. Болезнь Нимана-Пика – одна из них.

В своих предыдущих исследованиях Сюй и его коллеги показали, что нормальное функционирование лизосом зависит, в частности, от регулярного потока ионов кальция через мельчайшие поры в мембране лизосом – кальциевые каналы. Если кальциевые каналы заблокированы, транспорт веществ через лизосому нарушается, и молекулярные грузы накапливаются до вредных для здоровья уровней, многократно увеличивая размер лизосомы.

Увеличенные лизосомы – клеточные центры рециклинга – в клетке кожи мыши.
(Фото: Xiang Wang, Haoxing Xu, UM)

Ранее Сюй и его коллеги определили, что кальциевым каналом в мембране лизосомы служит белок TRPML1, а липид, известный как PI(3,5)P2, открывает и закрывает шлюзы этого канала. Мутации в гене, ответственном за синтез TRPML1, приводят к снижению активности кальциевого канала на 50–90 процентов.

В своей последней работе, опираясь на новый метод визуализации, Сюй и его коллеги показали, что при болезни Нимана-Пика и муколипидозе IV типа TRPML1-опосредованный выход кальция резко снижен.

Кроме того, они идентифицировали синтетическую малую молекулу, ML-SA1, которая имитирует функцию липида PI(3,5)P2 и может активировать кальциевые каналы лизосом, открывая шлюзы и восстановления направленный из лизосомы поток ионов кальция. Введение ML-SA1 в клетки мышей и человеческие клетки, полученные от пациентов с болезнью Нимана-Пика, вызвало увеличение потока веществ через кальциевые каналы, ускорило транспорт и снизило накопление в лизосомах вредных отходов.

Сюй и его коллеги считают, что молекулу ML-SA1 можно использовать в качестве лекарственного средства для активации кальциевых каналов лизосом и восстановления их нормальной функции при болезнях, связанных с нарушением липидного обмена, таких как болезнь Нимана-Пика. Такой же подход может быть использован для лечения болезней Альцгеймера и Паркинсона, – нейродегенеративных заболеваний, также связанных с нарушением лизосомального транспорта.

Более того, подобные исследования могут углубить наше понимание процесса старения, для которого характерно постепенное снижение способности лизосом расщеплять изношенные клеточные компоненты и, в конечном итоге, фатальное замедление рециклинга.

«Идея состоит в том, что болезни, связанные с нарушением липидного обмена, нейродегенеративные заболевания и старение – все они вызываются или усугубляются ослабленным и замедленным транспортом в клеточном центре рециклинга», – объясняет Сюй.

Каковы следующие шаги ученых? Они планируют изучить воздействие молекулы ML-SA1 на организм мышей с моделями болезни Нимана-Пика и муколипидоза IV типа и выяснить, способна ли она смягчать проявление симптомов этих заболеваний.

Исследование, предупреждает Сюй, находится на самой ранней стадии, и до появления на рынке какого-либо препарата – как его результата – пройдут многие годы.

Статья об исследовании Lipid storage disorders block lysosomal trafficking by inhibiting a TRP channel and lysosomal calcium release опубликована в журнале Nature Communications.

Справка: При болезни Нимана-Пика липиды накапливаются в костном мозге, селезенке, печени, легких и головном мозге. Существует 4 типа этого заболевания. Тип А, самый тяжелый, проявляется уже в раннем детстве и характеризуется увеличением печени, селезенки, лимфатических узлов и глубоким поражением головного мозга. Дети с этим типом заболевания редко живут более 1.5 лет. Терапевтических препаратов для лечения болезни Нимана-Пика в настоящее время не существует.