Ученые Йельского университета (Yale University) разработали новый метод атаки на злокачественные опухоли, который не только усиливает иммунный ответ организма, но и ослабляет способность опухоли противостоять ему.

Клетки раковых опухолей известны своей способностью синтезировать химические вещества, нарушающие функции иммунной системы и подрывающие биологическую защиту организма. Для борьбы с этим эффектом ученые пытаются нейтрализовать химический арсенал опухоли или усилить иммунный ответ организма. Однако одновременно достичь обеих целей удается очень редко.

Ученые Йельского университета разработали новую систему для одновременной доставки стимулятора иммунной системы и химического вещества, подавляющего выделяемый опухолью фактор роста. Испытанная на мышиной модели меланомы, эта система представляет собой мощный инструмент для борьбы с раком, замедляющий опухолевый рост, переводящий опухоли в стадию ремиссии и значительно повышающий выживаемость.

О своем успехе исследователи сообщают в журнале Nature Materials.

В новом иммунотерапевтическом методе используются хорошо известные препараты, но их доставка осуществляется с помощью нанолипогелей (nanolipogels, NLGs) – новой технологии транспортировки лекарственных препаратов. Нанолипогели – наноразмерные полые биоразлагаемые сферы, каждая из которых способна вместить в себя большое количество молекул с разными с химической точки зрения свойствами. Такие сферы накапливаются в сети высокопроницаемых кровеносных сосудов опухоли, высвобождая свой груз при разрушении их стенок и несущего препараты материала ферментами крови.

В последних экспериментах нанолипогели содержали два компонента: ингибиторный препарат, противостоящий особо мощному оружию рака – трансформирующему фактору роста-β (transforming growth factor-β, TGF-β), – и интерлейкин-2 (IL-2) – белок, стимулирующий реакцию иммунной системы на локальные угрозы.

«Представьте себе опухоль и ее микроокружение в виде крепости и рва», – поясняет стоявшую перед его группой задачу руководитель проекта профессор биоинженерии Тарек Фахми (Tarek Fahmy). «Замки – раковые опухоли, развившие чрезвычайно рациональные структуры – опухолевые клетки и сосудистую сеть. «Ров» – защитная система рака, включающая в себя TGF-β. Наша стратегия состоит в том, чтобы «осушить» этот ров, нейтрализовав TGF-β. Мы делаем это с помощью ингибитора, выделяющегося из нанолипогелей. Этот ингибитор эффективно подавляет способность опухоли обманывать иммунную систему».

Одновременно ученые усилили иммунный ответ в непосредственно окружающей опухоль области, доставив тем же транспортным средством IL-2  – белок-цитокин, оповещающий защитные клетки о наличии проблемы.

«Цитокины можно рассматривать как способ получить подкрепление, чтобы пересечь сухой ров вокруг замка, и сигнал для привлечения еще больших сил», – добавляет профессор Фахми.

Подкрепление в этом случае – это Т-клетки, армия организма, сражающаяся с захватчиками. Достижение обеих терапевтических целей дает организму больше шансов победить рак.

В данном исследовании эксперименты проводились на первичных меланомах и меланомах с метастазами в легкие.

Чтобы атаковать меланому с некоторыми шансами на успех, оба препарата должны быть в одном и том же месте в одно и то же время и в безопасной дозе. Демонстрируя необходимую адресность и замедленное высвобождение препаратов, показавшее себя безопасным для экспериментальных животных, нанолипогели в состоянии выполнить эти задачи.

Нанолипогель, разработанный учеными Йельского университета, доставляет свой иммунотерапевтический груз. Голубые сферы в кровеносных сосудах
и сфера в разрезе на переднем плане – нанолипогели (nanolipogels). Разрушаясь, они высвобождают интерлейкин-2 (зеленые пятнышки),
помогающий активировать защитные силы организма (фиолетовые сферические клетки). Мельчайшие ярко-синие сферы – химиотерапевтический препарат,
подавляющий трансформирующий фактор роста-β, вырабатываемый клетками опухоли. (Фото: Nicolle Rager Fuller, NSF)

Важнейшим условием успешности нового метода является возможность упаковать два совершенно разных вида молекул – большие растворимые в воде белки, такие как IL-2, и мельчайшие гидрофобные молекулы, такие как ингибитор TGF-β, – в одну частицу.

Каждый из нанолипогелей представляет собой сложную систему, состоящую из простых в изготовлении, но высокофункциональных частей. Внешняя оболочка сделана из утвержденного FDA биоразлагаемого синтетического липида. Этот материал обладает целым рядом необходимых свойств: он безопасен, разрушается в управляемом режиме, достаточно прочен для инкапсуляции несущего лекарственные препараты комплекса и легко образует сферические оболочки.

Каждая оболочка окружает матрикс из биосовместимых биоразлагаемых полимеров с заранее встроенными в них мельчайшими молекулами ингибитора TGF-β. Такие почти готовые сферы погружаются в раствор, содержащий IL-2, который захватывается несущей препараты структурой.

Конечный результат – наноразмерное средство доставки лекарственных препаратов, соответствующее жестким параметрам, необходимым для успешного лечения. Каждый нанолипогель достаточно мал, чтобы перемешаться по организму с кровотоком, но достаточно велик, чтобы попасться в ловушку в сети высокопроницаемых кровеносных сосудов опухоли.

Липидные оболочки нанолипогелей достаточно прочны, чтобы нести лекарственные препараты, но разлагаемы. Что особенно важно, сферы разработаны для широкого спектра форм и размеров молекул лекарственных средств. В конечном счете, такая система может оказаться эффективной при лечении не только меланомы, но и целого ряда других видов рака.

Аннотация к статье

Combination delivery of TGF-β inhibitor and IL-2 by nanoscale liposomal polymeric gels enhances tumour immunotherapy