В статье, опубликованной в Proceedings of the National Academy of Sciences учеными Национального института гигиены окружающей среды (National Institute of Environmental Health Sciences, NIEHS), США, предлагается новая стратегия лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как травмы головного и спинного мозга, рак головного мозга, эпилепсия и неврологические осложнения ВИЧ-инфекции.

Экспериментальный метод лечения, испытанный пока на лабораторных крысах, позволяет низкомолекулярным терапевтических соединениям безопасно преодолевать гематоэнцефалический барьер за счет «выключения» Р-гликопротеина – одного из главных «стражей ворот», препятствующих достижению лекарственными препаратами мишеней в головном мозге.

«Многие перспективные препараты терпят неудачу потому, что не в состоянии обеспечить доставку в головной мозг терапевтической дозы, так как не могут эффективно преодолевать гематоэнцефалический барьер», – поясняет Дэвид Миллер (David Miller), PhD, руководитель лаборатории токсикологии и фармакологии NIEHS.

Ученые установили, что обработка капилляров головного мозга крыс лекарственным препаратом Гиления (финголимод) – средством для лечения рассеянного склероза – стимулирует специфический биохимический путь в гематоэнцефалическом барьере, который быстро и обратимо «отключает» мембранный белок Р-гликопротеин. Р-гликопротеин – молекулярный насос, удаляющий из головного мозга лекарственные препараты – является одним из основных препятствий на пути низкомолекулярных соединений в центральную нервную систему через гематоэнцефалический барьер.

Предварительное введение крысам финголимода, а затем трех других препаратов, которые, к сожалению, Р-гликопротеин обычно быстро и эффективно выводит из головного мозга, приводит к значительному снижению транспортной активности Р-гликопротеина и, как следствие, к 3–5-кратному повышению поглощения мозгом каждого из этих трех препаратов.

Трансмембранная молекула Р-гликопротеина, пронизывающая бислой цитоплазматической мембраны, обеспечивает резистентность к целому
ряду препаратов, в том числе к противораковым средствам, «вынося» их из клетки. Этот процесс энергозатратен и требует обязательного присутствия молекул АТФ.
Механизм выведения ксеносоединений пока точно неизвестен. (Рис. nature.com)

Следующей задачей, которую намерены решить исследователи – это понять, как данная сигнальная система подавляет функцию P-гликопротеина. Научный сотрудник лаборатории доктора Миллера Рональд Кэннон (Ronald Cannon), PhD, первый автор статьи, сравнивает этот механизм с тем, что происходит, когда мы выключаем свет.

«Если вы физически выключаете свет с помощью кнопки на стене, свет гаснет, потому что прерывается электрический ток, идущий к лампочке. Но что происходит, когда этот сигнальный путь выключает Р-гликопротеин? Связывает ли он с этим насосом какой-либо другой белок? Или лишает его источника энергии? [Для осуществления своей функции Р-гликопротеин нуждается в присутствии АТФ] Изменяет ли он структуру белка или что-то еще?», – определяет направление дальнейших исследований доктор Кэннон.

Доставка лекарственных препаратов в центральную нервную систему является одним из самых передовых рубежей в фармакотерапии.

«Мы надеемся, что в будущем наша новая стратегия окажется полезной для людей с заболеваниями мозга», – подводит итог доктор Миллер.

Аннотация к статье

Targeting blood-brain barrier sphingolipid signaling reduces basal P-glycoprotein activity and improves drug delivery to the brain