Ученые Медицинского отделения Техасского университета (University of Texas Medical Branch, UTMB) в Галвестоне установили удивительную связь между одним из ключевых процессов репарации ДНК и сигнальной сетью клетки, имеющей непосредственное отношение к старению, раку, сердечным и другим хроническим заболеваниям. Полученные ими результаты открывают целую новую область исследований, способную, в конечном счете, привести к разработке принципиально новых подходов к лечению широчайшего спектра заболеваний.

(stihi.ru)

«Это совершенно новая концепция, и она идет вразрез с сегодняшней догмой о роли репарации ДНК», – подчеркивает профессор UTMB Иштван Болдогх (Istvan Boldogh), старший автор статьи об этой работе, опубликованной он-лайн в журнале The Journal of Biological Chemistry. «Мы и сами не могли в это поверить, но полученные данные убедили нас».

Профессор Болдогх и его коллеги пришли к идее о связи репарации ДНК с клеточным сигналингом после тщательного изучения взаимосвязи между повреждением ДНК и неожиданными результатами, касающимися смерти клеток. Согласно традиционным взглядам, продолжительность жизни клетки определяется количеством накопленных повреждений ДНК – искажений генетической информации, хранящейся в последовательностях молекул – азотистых оснований, – образующих «ступеньки» ее двойной спирали. Клетки, использованные в исследовании Болдогха, были особенно уязвимы, потому что не синтезировали ключевого фермента, восстанавливающегося одно из оснований – гуанин. Если оставаться в рамках принятых сегодня представлений, отсутствие этого фермента должно было бы сокращать жизнь клеток. Однако вместо этого они жили дольше, чем ожидалось. Так не был ли вовлечен в снижение продолжительности жизни нормальных клеток какой-то другой фактор?

«Мы предположили, что процессы, сокращающие продолжительность жизни клеток, каким-то образом активируются высвобождением побочного продукта репарации ДНК, а совсем не накоплением в ней поврежденного гуанина», – комментирует свою гипотезу профессор Болдогх.

Ученые знали, где искать этот гипотетический побочный продукт репарации. Большинство повреждений ДНК обусловлено вездесущими активными формами кислорода – чрезвычайно реакционноспособными молекулами, образующимися как побочный продукт дыхания. Одним из самых распространенных результатов взаимодействия ДНК с активными формами кислорода является образование молекул 8-оксогуанина, способных вызывать генные мутации.

Для защиты целостности генетического кода клетки удаляют 8-оксогуанин из своей ДНК, используя для этого фермент репарации OGG1. Этот фермент присоединяется к поврежденному основанию, вырезает его из молекулы ДНК, а затем высвобождает. Профессор Болдогх и его коллеги установили, что их основной побочный продукт образуется сразу после завершения процесса восстановления. Проанализировав экспериментальные данные, в том числе и полученные на мышах, ученые поняли, что сразу же после освобождения от OGG1, 8-оксогуанин воссоединяется с этим ферментом, связываясь с сайтом, отличным от того, который был использован ранее. В результате комплекс 8-оксогуанин-OGG1 приобретает способность активировать мощные сигнальные пути Ras – одни из самых важных биохимических сетей клетки.

«Белки семейства Ras участвуют практически во всех клеточных функциях: обмене веществ, активации генов, ростовых сигналах, сигналах воспаления, апоптозе», – поясняет Болдогх. «Активируя пути Ras, высвобождение 8-оксогуанина при восстановлении оснований ДНК может быть главным регулятором многих фундаментальных процессов».

По его мнению, умение управлять этим «главным регулятором» может иметь огромное значение для биомедицинской науки и здоровья человека.

«Возможность регулировать удаление 8-оксогуанина может помочь нам предотвращать развитие воспаления, являющегося ключом к целому ряду хронических заболеваний – артриту, атеросклерозу, болезни Альцгеймера и другим болезням. Мы считаем, что это, возможно, даже позволит нам увеличить продолжительность жизни, по крайней мере, продолжительность здоровой жизни, что было бы очень большим достижением».

Аннотация к статье

Activation of Ras Signaling Pathway by 8-Oxoguanine DNA Glycosylase Bound to Its Excision Product, 8-Oxoguanine