Ученые Исследовательского института Скриппса (The Scripps Research Institute, TSRI) разрабатывают новый подход к изменению функций РНК в живых клетках. Для распознавания и разрушения определенных РНК они предлагают использовать низкомолекулярные соединения. В качестве доказательства принципа исследователи создали молекулу, инактивирующую РНК, вызывающую миотоническую дистрофию.

О разработке малых молекул, которые распознают ассоциированные с заболеваниями РНК и разрушают их, сообщается в статье, опубликованной в журнале Angewandte Chemie. Так как низкомолекулярные соединения легко проникают в клетки, этот подход может иметь преимущества перед традиционными методами таргетинга РНК, такими как антисмысловая интерференция, известная также как РНК-интерференция.

«Этот подход позволяет инактивировать многие клеточные РНК малыми молекулами и, возможно, проложит путь к целому ряду новых лекарственных препаратов», – говорит руководитель исследования доцент TSRI Мэтью Дисней (Matthew Disney), PhD. «Мы очень довольны полученными результатами».

Известно, что экспрессию гена можно контролировать, инициируя деградацию его матричной РНК – «шаблона» для синтеза белка, кодируемого этим геном. Этой цели позволяют достичь соединения, расщепляющие матричные РНК. Но, хотя несколько таких соединений способны разрезать молекулы РНК in vitro, провести этот процесс с должной эффективностью в живой клетке пока никому не удавалось.

Доктор Дисней и его коллеги связали специально разработанную малую молекулу, мишенью которой является РНК, вызывающая миотоническую дистрофию 1 типа, с молекулой, образующей гидроксильные радикалы. После того как малая молекула распознает свою мишень, высвобождающийся гидроксильный радикал разрушает патологическую РНК, смягчая проявления заболевания.

Расщепление целевой молекулы матричной РНК с помощью низкомолекулярных соединений в живых клетках. Разработанные учеными
из Института Скриппса бифункциональные малые молекулы (фиолетовые), распознающие определенную повторяющуюся последовательность из трех нуклеотидов (CUG)
и разрушающие эту последовательность в ответ на световое облучение, являются эффективным средством расщепления РНК, вызывающей миотоническую дистрофию 1 типа (DM1).
(Angewandte Chemie)

В терапевтических дозах разработанное новое соединение нетоксично для организма, хотя и образует чрезвычайно активные химические агенты.

«Сначала мы установили наиболее подходящие для взаимодействия с малыми молекулами структурные элементы, или мотивы, РНК, – прокомментировал ход работы доктор Дисней, – а потом изучили эти элементы и разработали молекулу с повышенной аффинностью и специфичностью к ним».

Миотоническая дистрофия 1 типа связана с дефектом РНК, известным как «триплетный повтор» (многократно повторяющаяся серия из трех нуклеотидов в генетическом коде), вызывающим ряд нарушений при сплайсинге закодированного в этой РНК белка. Симптомы этого заболевания могут включать в себя истощение мышц и другие проблемы с мускулатурой, катаракты, пороки сердца и гормональные нарушения.

В сочетании с традиционными методами лечения новый подход может использоваться и в терапии других заболеваний, в том числе рака, а также для разработки химических датчиков для изучения функций РНК и структуры этих молекул, конечно, при условии, что «предпочтения» взаимодействующих с РНК малых молекул будут четко предопределены.

Аннотация к статье

Small Molecule-Mediated Cleavage of RNA in Living Cells