С помощью функциональной МРТ (фМРТ) с высоким разрешением ученые Медицинского центра Колумбийского университета (Columbia University Medical Center, CUMC) изучили мозг пациентов с болезнью Альцгеймера и мышей с моделями этого заболевания, получив ответы на три фундаментальных вопроса: где болезнь Альцгеймера начинается, почему она начинается именно там и как она распространяется. Помимо углубления понимания молекулярных основ болезни Альцгеймера результаты этого исследования могут принести и практические результаты – сделать более эффективной раннюю диагностику заболевания.

«То, что болезнь Альцгеймера начинается в области мозга, известной как энторинальная кора, известно уже в течение многих лет», – говорит соруководитель исследования директор Исследовательского центра болезни Альцгеймера (Alzheimer's Disease Research Center) CUMC Скотт А. Смолл (Scott A. Small), MD, профессор неврологии, радиологии. «Но это исследование является первым, в котором на живых пациентах показано, что она начинается именно в латеральной энторинальной коре (lateral entorhinal cortex, LEC). LEC считается воротами в гиппокамп, играющий, среди прочего, ключевую роль в консолидации долговременной памяти. Если LEC повреждена, будут затронуты и другие функции гиппокампа».

Кроме того, исследование показало, что с течением времени болезнь Альцгеймера распространяется с LEC на другие области коры головного мозга, в частности, на теменную кору – участок, ответственный, в том числе, за пространственную ориентацию. Ученые предполагают, что болезнь Альцгеймера распространяется «функционально», то есть нарушает функцию нейронов в LEC, что впоследствии ставит под угрозу организационное единство нейронов в смежных областях.

Третьим основным выводом из исследования является то, что функции LEC нарушаются только при одновременных изменениях в тау и белке-предшественнике амилоида (АРР).

«Латеральная энторинальная кора особенно уязвима для болезни Альцгеймера, потому что именно в ней обычно накапливается тау, который предрасполагает ее к накоплению APP. Вместе эти два белка повреждают нейроны в LEC, готовя почву для болезни Альцгеймера», – объясняет соруководитель исследования Карен Е. Дафф (Karen E. Duff), PhD, профессор патологии и клеточной биологии CUMC.

На основе ФМР-томограмм ученые проанализировали нарушение метаболизма в мозге 96 пожилых людей, ни один из которых не страдал деменцией. Некоторые из них приближались к возрасту начала болезни Альцгеймера.

Состояние участников исследования отслеживалось в среднем в течение 3,5 лет. К концу этого периода у 12 человек было диагностировано легкое течение болезни Альцгеймера. Анализ их томограмм показал значительное снижение объема церебральной крови (показатель метаболической активности) в латеральной энторинальной коре по сравнению с 84 другими лицами без признаков деменции.

Болезнь Альцгеймера начинается в латеральной энторинальной коре (показана желтым). Визуализация мозга мыши (слева)
и человека (справа) методом функциональной МРТ показала, что болезнь с энторинальной коры распространяется на другие области – периринальную и
заднюю теменную кору (показаны красным). (Фото: Usman Khan/lab of Scott A. Small, MD, Columbia University Medical Center)

Вторая часть исследования касалась роли в развитии дисфункции латеральной энторинальной коры белков тау и APP. В то время как предыдущие исследования показали, что дисфункция LEC связана с аномалий как тау, так и APP, как именно взаимодействие этих двух белков приводит к нарушению функции LEC, особенно на доклинической стадии болезни Альцгеймера, остается неясным.

Чтобы ответить на этот вопрос, ученые создали три мышиных модели – с повышенными в LEC уровнями тау, APP или обоих белков. Дальнейший анализ показал, что дисфункция LEC наблюдалась только у животных третьей группы.

Результаты этого исследования значимы как для дальнейшего изучения болезни Альцгеймера, так и для ее лечения.

«Теперь, когда мы точно определили, где болезнь Альцгеймера начинается, и показали, что эти изменения можно выявить с помощью МРТ, мы, возможно, сможем диагностировать это заболевание на его самой ранней, доклинической стадии, когда болезнь лучше поддается лечению и прежде чем она распространится на другие области мозга», – подводит итог доктор Смолл.

Кроме того, по мнению исследователей, новый метод визуализации может быть использован для оценки эффективности перспективных препаратов для лечения болезни Альцгеймера на ее ранних стадиях.

Исследование опубликовано он-лайн в журнале Nature Neuroscience.

Оригинальная статья

Molecular drivers and cortical spread of lateral entorhinal cortex dysfunction in preclinical Alzheimer's disease