Биологи из Школы медицины Университета Джонса Хопкинса (The Johns Hopkins University School of Medicine) установили, что среда с низким содержанием кислорода, создающаяся внутри опухоли, является достаточным условием инициации цепи молекулярных событий, превращающих неподвижные и неспособные к сокращению клетки рака молочной железы в мобильные и агрессивные. Подтверждающие это данные, опубликованные он-лайн в Proceedings of the National Academy of Sciences, подчеркивают значение гипоксия-индуцибельных факторов в метастазировании рака молочной железы.

«То, что высокие уровни белков RhoA и ROCK1 ухудшают результаты лечения пациенток с раком молочной железы, наделяя раковые клетки способностью к миграции, уже известно, но триггер их выработки оставался загадкой», – комментирует свое исследование профессор медицины Грегг Семенза (Gregg Semenza), MD, PhD. «Теперь мы знаем, что синтез этих белков резко возрастает, когда клетки рака молочной железы оказываются в среде с низким содержанием кислорода».

Чтобы мигрировать, раковые клетки должны произвести значительные изменения в своих внутренних структурах, продолжает профессор Семенза. Внутри клетки образуются тонкие параллельные нити, позволяющие ей сокращаться, а на ее поверхности развиваются «руки», помогающие клетке «хвататься» за внешние поверхности и «подтягиваться» к ним. Ученым уже известно, что в формировании этих структур белки RhoA и ROCK1 играют ключевую роль.

Известно и то, что в человеческих клетках метастатического рака молочной железы значительно повышена экспрессия кодирующих RhoA и ROCK1 генов. Повышенный уровень экспрессии эти генов может быть прослежен до генетической ошибки в контролирующем ее белке, но далеко не во всех случаях. Это заставило профессора Семензу и его коллег искать другую причину их необычной активности.

Исследование показало, что триггером усиления синтеза белков RhoA и ROCK1 – за счет действия гипоксия-индуцибельных факторов – служит гипоксическая среда

Клетка рака молочной железы, выращенная в среде с нормальным содержанием
кислорода. (Фото: Daniele Gilkes)

«По мере размножения опухолевых клеток внутри опухоли начинает не хватать кислорода, так как он не подается кровеносными сосудами», – объясняет профессор Семенза. «Недостаток кислорода активирует индуцируемые гипоксией факторы, являющиеся главными регуляторами белков, включающих многие гены, помогающие клетке адаптироваться к нехватке кислорода».

В то время как такая реакция на гипоксию жизненно важна, гипоксия-индуцибельные факторы активируют и другие гены – помогающие раковым клеткам покинуть страдающую от недостатка кислорода опухоль. Инвазируя кровеносные сосуды, они распространяются в другие органы.

Ученые проанализировали клетки человеческого метастатического рака молочной железы, выращенные в гипоксических условиях, и установили, что они гораздо более мобильны, чем выращенные при физиологически нормальном уровне кислорода. У них было в три раза больше филаментов и гораздо больше «рук». Однако при снижении уровня гипоксия-индуцибельных факторов опухолевые клетки почти полностью теряли способность к миграции. Снижалось и количество филаментов и «рук» и способность клеток к сокращению.

В клетках, выращенных в гипоксических условиях, наблюдалось значительное повышение уровней белков RhoA и ROCK1. Однако их генетическая модификация, направленная на снижение синтеза гипоксия-индуцибельных факторов, позволила снизить уровни RhoA и ROCK1, что указывает на прямую связь между этими двумя группами белков. Дальнейшие эксперименты подтвердили, что гипоксия-индуцибельные факторы действительно связываются с генами RhoA и ROCK1, включая их.

В условиях гипоксии клетки рака молочной железы образуют структуры, облегчающие миграцию,
например, филаменты, позволяющие клетке сокращаться (зеленые), и «руки», «хватающиеся»
за внешние поверхности и «подтягивающие» к ним клетку (красные). (Фото: Daniele Gilkes)

Используя базы данных, ученые выяснили, влияет ли активность кодирующих RhoA и ROCK1 генов на выживаемость пациенток с раком молочной железы. Оказалось, что при повышенной экспрессии как гена белка RhoA, так и гена ROCK1 выживаемость была значительно снижена, а самые низкие показатели регистрировались при повышенной активности обоих генов.

Профессор Семенза и его коллеги результативно снизили подвижность клеток рака молочной железы in vitro, генетически подавив гипоксия-индуцибельные факторы. Теперь, когда этот механизм стал понятен, они надеются, что будут проведены клинические испытания с целью проверить, окажут ли препараты, подавляющие гипоксия-индуцибельные факторы, двойное действие блокирования синтеза RhoA и ROCK1 и предотвращения метастазирования рака молочной железы.

Оригинальная статья

Hypoxia-inducible factors mediate coordinated RhoA-ROCK1 expression and signaling in breast cancer cells