Химики из Великобритании скомбинировали методы потоковой химии и применение твердотельных реагентов, разработав метод синтеза активного фармацевтического ингредиента, иматиниба (imatinib), компонента противоопухолевого препарата Гливек. Разработанный метод позволяет избежать выделения и дополнительных операций с интермедиатами, а также позволяет синтезировать лекарственное вещество с высоким выходом и чистотой менее, чем за день.

Гливек (Gleevec), препарат, разработанный компанией Novartis, представляет собой ингибитор тирозинкиназы, который применяется для лечения хронической миелоидной лейкемии и гастроинтестинальной стромальной опухоли. Молекула, являющаяся фармакологически активным веществом, представляет собой чрезвычайно вызывающую цель для химического процесса, протекающего в потоке, из-за низкой растворимости многих исходных веществ, необходимых для синтеза лекарственного препарата. Исследователи разработали новый метод синтеза, в ходе которого не происходит загрязнение аппаратуры образующимися осадками, а также позволяет избежать утомительной практики, связанной с необходимостью выделения и очистки промежуточных веществ.

Рис. 1. Метод синтеза в потоке требует минимального вмешательства оператора,
его удалось разработать несмотря на плохую растворимость многих исходных веществ.
(Рисунок из Org. Biomol. Chem., 2013, DOI: 10.1039/c2ob27002a).

В процессе работы исследователи столкнулись с большим количеством трудностей. Возглавлявший исследование Стив Лей (Steve Ley) из Кембриджа отмечает, что в процессе работы химиков не раз посещало ощущение, что они уперлись в тупик. Лей подчеркивает, что для смены растворителей при переходе от одной стадии процесса к другой исследователям даже пришлось разработать новый тип испарителя, который хорошо себя зарекомендовал в этой работе, и может быть использован для синтеза и других соединений.

В отличие от обычного промышленного синтеза Гливека новый метод основан на соединении молекулярных фрагментов модульным способом. Томас Вирт (Thomas), специалист по микрореакторам из Университета Кардиффа, отмечает, что хотя модульный процесс и не может соревноваться в производительности с промышленными процессами, он может быть полезен для легкой вариации строительных блоков для эффективного и быстрого создания аналогов Гливека в целях их последующего скрининга.

С помощью окончательно разработанного оборудования исследователи синтезировали девять аналогов Гливека, для которых был проведен скрининг на противоопухолевую активность. Результаты исследования показали, что

пиперазиновый цикл в молекуле лекарственного препарата играет существенную роль в связывании с рецептором, а не просто является солюбилизирующей группой, как предполагалось ранее.