Биологи из Университета Брауна (Brown University) открыли сложную цепь молекулярных событий, ведущую от инсулина к деградации белков в мышцах и значительно снижающую продолжительность жизни плодовых мушек дрозофил. Новое исследование, опубликованное в PLoS Genetics, определяет в качестве центрального звена этой цепочки эквивалент белкового комплекса млекопитающих активина.

Плодовые мушки, как известно, недолговечны, но ученые, занимающиеся биологией старения животных, начали понимать, почему некоторые из этих насекомых живут дольше других. Они, в частности, установили прямую связь между продолжительностью жизни и инсулином, а также между долгожительством и плодовитостью этих насекомых. Новое исследование, результаты которого актуальны для многих биологических видов, связывает эти данные воедино, прослеживая связь сигнального каскада инсулина с контролем над белковым составом мышечной ткани и сокращением продолжительности жизни.

Главной темой опубликованной в PLoS Genetics статьи является вновь открытая роль белка дрозофилы dawdle (daw) – эквивалента белкового комплекса млекопитающих активина (activin). Ученые установили, что он блокирует естественный механизм удаления неправильно свернутых белков из мышечных клеток, что приводит к снижению мышечной активности. Блокирование активности этого эквивалента активина увеличивает продолжительность жизни дрозофил на целых 20 процентов, около 10 дней, и, по мнению ученых, это не является случайным совпадением.

Для исследователей, конечно же, важно не то, что им удалось продлить на одну-две недели существование мушек, а то, что эти важнейшие белки эволюционно сохранены и в геномах млекопитающих, включая человека.

«Конечная цель нашего исследования – понять, как определенные молекулярные сигнальные пути контролируют старение всех видов в целом», – комментирует исследование ведущий автор статьи Хуа Бай (Hua Bai), постдокторант лаборатории экологии и эволюционной биологии профессора биологии Университета Брауна Марка Татара (Marc Tatar). «Сейчас эксперименты проводятся на плодовых мушках, но мы думаем, оно актуально и для биологии старения человека. Эволюция хорошо сохранила этот сигналинг».

Бай, Татар и их коллеги приступили к исследованию, будучи вооружены пониманием того, что подавление сигналинга инсулина увеличивает продолжительность жизни мух, потому что чем меньше инсулина, тем больше белка, называемого dFOXO. Задачей номер один было выяснить, какие гены, имеющие отношение к продолжительности жизни, могут быть мишенями dFOXO.

Доктору Баю удалось значительно сузить поиск, отобрав от сотен генов всего лишь три. Подавив их активность с помощью РНК-интерференции, он обнаружил, что это привело к увеличению продолжительности жизни мух. Подавление daw увеличило продолжительность жизни подопытных насекомых на 12–35 процентов.

«Грязные» мышцы. За 1, 3 и 5 недель (слева направо) в мышечных волокнах контрольных мух (верхний ряд) накопились большее количество белковых
агрегатов (показаны как зеленые пятнышки), чем в волокнах, в которых подавленный белок dawdle не затруднял удаление неправильно свернутых белков.
(Фото: Tatar lab/Brown University)

Известно, что у мух белок daw влияет на развитие нервной системы. У людей одной из функций активина является стимуляция фолликул яичников в менструальном цикле женской репродуктивной системы, и этот эффект опосредуется головным мозгом.

Что же касается мух, то эксперименты показали, что свое влияние на продолжительность их жизни белок daw оказывает за счет активности в мышечной ткани.

Что же он там делает? В ходе исследования выяснилось, что daw подавляет активность гена под названием Atg8a, чья функция состоит в стимулировании процесса аутофагии– удаления неправильно свернутых белков. Накопление неправильно свернутых белков ослабляет мышечную ткань, так же как аналогичный процесс в клетках головного мозга приводит, как полагают, к развитию болезни Альцгеймера. Подавление daw привело к усилению очищения мышечных волокон от токсичных белковых агрегатов.

Кроме того, исследователи установили, что и повышенная экспрессия Atg8a в мышцах мух несколько увеличивает продолжительность жизни насекомых.

Наконец, ученые установили потенциальную связь и с другими тканями: подавление daw снижает секрецию инсулина инсулин-продуцирующими клетками (insulin producing cells) головного мозга мух. В конечном итоге это приводит к подавлению системного сигналинга инсулина и замыкает цепочку обратной связи, в которой подавленный сигналинг инсулина позволяет dFOXO сильнее подавлять белок daw, что, в свою очередь, ведет к дальнейшему подавлению секреции инсулина клетками мозга. Этот же процесс – за счет стимуляции экспрессии гена аутофагии Atg8a – способствует поддержанию хорошего состояния мышц.

Доктор Бай признает, что им пока неизвестно, почему снижение функциональности мышц из-за отсутствия аутофагии приводит к сокращению продолжительности жизни мушек. Не исключена возможность и того, что стареющие насекомые просто теряют подвижность, необходимую при конкуренции за пищу. Но ученые уже начали новое исследование на одной из наиболее важных мышечных тканей – миокарде. Они пытаются понять, влияет ли цепь молекулярных событий, препятствующих аутофагии, на насосную функцию сердца мух. В 2004 году профессор Татар и его сотрудник Рольф Бодмер (Rolf Bodmer) уже связали инсулин и dFOXO с работой сердца дрозофил.

Чтобы понять, как все это соотносится с организмом человека, исследователи изучают и связь сигналинга активина и аутофагии в клетках млекопитающих.

«Потенциально это можно транслировать на биологии человека, – считает доктор Бай. «Доказательства, полученные на млекопитающих, могут быть полезны в поиске будущих терапевтических мишеней и лекарственных препаратов».

Оригинальная статья

Activin Signaling Targeted by Insulin/dFOXO Regulates Aging and Muscle Proteostasis in Drosophila