Как показало недавнее исследование, ингредиент красного вина ресвератрол, часто называемый «эликсиром молодости», мощно активизирует эволюционно древнюю реакцию на стресс, закодированную в клетках человека. Новые данные помогут развеять мифы и разрешить споры о том, как же в действительности работает это соединение.

(Nature)

Ученые Научно-исследовательского института Скриппса (The Scripps Research Institute, TSRI) установили, что ингредиент красного вина ресвератрол, часто превозносимый как «эликсир молодости», мощно активирует эволюционно древнюю реакцию клеток на стресс. Результаты экспериментов должны помочь развеять большую часть таинственности, окружающей это соединение, и разрешить споры о том, каков же в действительности механизм его действия.

«Эта реакция на стресс представляет собой в значительной степени не изученную область биологии, и ресвератрол, по-видимому, активирует ее при гораздо более низких концентрациях, чем те, которые использовались в предыдущих исследованиях», – говорит профессор Пауль Шиммель (Paul Schimmel), PhD, научный сотрудник Института химической биологии Скэггса (The Skaggs Institute for Chemical Biology) TSRI.

«Исходя из этого, мы предлагаем новый фундаментальный механизм действия ресвератрола, объясняющий его известные полезные эффекты», – продолжает мысль своего руководителя ведущий автор статьи об исследовании, опубликованной он-лайн в журнале Nature, Мэтью Саджиш (Mathew Sajish), старший научный сотрудник лаборатории Шиммеля.

Ресвератрол – соединение, образующееся в винограде, какао-бобах, японском горце и некоторых других растениях в ответ на стресс – инфекцию, засуху, ультрафиолетовое излучение. В течение последнего десятилетия это соединение вызывало интерес как ученых, так и обывателей, так как, по данным научных исследований, оно способно увеличивать продолжительность жизни, предотвращать развитие диабета у мышей с ожирением и значительно повышать физическую выносливость обычных мышей.

Однако совсем недавно ученые разошлись во мнении относительно активируемых ресвератролом сигнальных путей и поставили под сомнение наличие у него некоторых из предполагаемых полезных для здоровья свойств, основываясь, в частности, на нереально высоких дозах, использованных в некоторых экспериментах.

Лаборатория профессора Шиммеля известна своей работой не по ресвератролу, а по древнему семейству ферментов тРНК-синтетаз. Первой и основной функцией этих ферментов является помощь в трансляции генетического материала в аминокислотные строительные блоки, составляющие белки. Но, как Шиммель и другие показали в конце 1990-х годов, у млекопитающих тРНК-синтетазы выполняют и множество других функций.

Ранее Сян-Лей Ян (Xiang-Lei Yang), профессор кафедры химической физиологии и клеточной и молекулярной биологии TSRI, получил данные о том, что тРНК-синтетаза TyrRS, связывающая аминокислоту тирозин с кодирующим ее генетическим материалом, в стрессовых условиях может перемещаться в ядро клетки, по-видимому, беря на себя функцию включения защитной антистрессовой реакции. Саджиш заметил, что ресвератрол в целом обладает аналогичными свойствами (способностью вызывать реакцию на стресс), а также структурно близок к нормальному партнеру по связыванию TyrRS – аминокислоте тирозину.

«Я начал рассматривать TyrRS как потенциальную мишень ресвератрола», – говорит ученый.

В своем новом исследовании Саджиш и Шиммель сопоставили TyrRS и ресвератрол и с помощью, в том числе, рентгеновской кристаллографии показали, что ресвератрол действительно настолько близок к тирозину, что может плотно взаимодействовать со связывающим тирозин карманом TyrRS. Связывание ресвератрола, установили ученые, «отвлекает» TyrRS от трансляционной функции и направляет ее на выполнение функции в клеточном ядре.

Отследив связанную с ресвератролом TyrRS в ядре, исследователи определили, что фермент захватывает и активирует белок PARP-1 – основной фактор реакции на стресс и ДНК-репарации, оказывающий, как считается, большое влияние на продолжительность жизни. Это взаимодействие было подтверждено на мышах, которым вводили ресвератрол. Активация ферментом TyrRS белка PARP-1 приводила, в свою очередь, к активации целого ряда защитных генов, включая опухолевый супрессор р53 и гены долголетия FOXO3A и SIRT6.

Профессор Пауль Шиммель
(Paul Schimmel), PhD, научный
сотрудник Института химической
биологии Скэггса TSRI.
(Фото: Epic Photojournalisim)

В начале 2000-х годов на основании результатов первых работ по ресвератролу ученые пришли к выводу, что некоторые из своих положительных эффектов на здоровье он оказывает путем активации SIRT1, также считающегося геном долголетия. Но в последнее время роль SIRT1 в посредничестве ресвератролу в его воздействии на здоровье была поставлена под сомнение с точки зрения исключительности этого гена.

Так, эксперименты группы Шиммеля показали, что путь TyrRS-PARP-1 может быть мощно активирован гораздо более низкими (в 1000 раз) дозами ресвератрола, чем были использованы в некоторых из наиболее известных предыдущих исследований, включая те, в которых внимание ученых было сосредоточено на SIRT1.

«Основываясь на этих результатах, можно предположить, что пара бокалов красного вина (богатого ресвератролом) даст человеку достаточное количество ресвератрола, чтобы вызвать защитный эффект через этот путь», – делает вывод Саджиш.

По его мнению, к неверной интерпретации некоторых более ранних результатов могли привести эффекты ресвератрола, проявляющиеся только при чрезвычайно высоких дозах.

Почему ресвератрол, белок, вырабатываемый растениями, оказывает настолько мощный и специфический эффект на активацию главного пути реакции на стресс в клетках человека? Вероятно потому, что он делает почти то же самое и в клетках растений. И, должно быть, с помощью той же TyrRS – белка, настолько важного для жизни благодаря его взаимодействию с одной из аминокислот, что за сотни миллионов лет, с тех пор как растения и животные пошли своими собственными эволюционными путями, он почти не изменился.

«Мы считаем, что, эволюционируя, TyrRS стала функционировать в качестве высшего переключателя или активатора фундаментального механизма клеточной защиты, который работает практически во всех формах жизни», – говорит Саджиш.

Какой бы активностью не обладал ресвератрол в природных условиях у млекопитающих, его эффекты могут быть примером гормезиса – мягкой, укрепляющей здоровье активации естественной реакции на стресс.

«Если ресвератрол приносил значительную пользу млекопитающим, они могли развить симбиотические взаимоотношения с вырабатывающими ресвератрол растениями», – полагает Саджиш.

«По нашему мнению, это только верхушка айсберга. Мы предполагаем, что существует гораздо больше имитирующих аминокислоты соединений, которые могут оказывать такое же благотворное воздействие на организм человека. И сейчас мы работаем над этим», – делится своими мыслями и планами профессор Шиммель

Кроме того, он и его лаборатория занимаются поиском молекул, которые еще более мощно, чем ресвератрол могут активировать отвечающий за реакцию на стресс путь TyrRS.

Оригинальная статья

A human tRNA synthetase is a potent PARP1-activating effector target for resveratrol