Российские фармацевты для создания лекарств, способных перевернуть стандартное представление в мире терапии тяжелых онкологических и аутоиммунных заболеваний, разработали «умную» технологическую платформу. Впервые в нашей стране ученые компании BIOCAD соединили методики синтеза генов de novo и высокопроизводительного скрининга с техникой математического моделирования. Это открыло практически безграничные возможности. Теперь можно быстро и эффективно создавать высокоспецифичные лекарства, активным компонентом которых являются не только моноклональные антитела на основе оптимизированных природных молекул, но и принципиально новые молекулы, даже те, которые никогда не существовали в природе.

Благодаря использованию «умной» технологической платформы пройден лабораторный этап в создании революционного препарата для лечения одного из самых агрессивных видов рака кожи – меланомы. С помощью платформы из нескольких миллиардов антигенсвязывающих фрагментов антител к антигену PD-1 было отобрано несколько десятков молекул, способных необходимым образом блокировать функции этого рецептора, способствующего развитию, в том числе, данного вида рака.

Впервые за 30 лет появился принципиально новый тип лекарственных средств, который увеличивает продолжительность жизни пациентов на последних стадиях меланомы. Эта опухоль устойчива к основным группам существующих химиотерапевтических препаратов. Клинический эффект на рост метастазов достигается только в 10–20% случаев. По прогнозам специалистов использование моноклональных антител к антигену PD-1 приведет к остановке развития опухоли у 30– 40% больных. Это станет настоящим прорывом в терапии метастатической меланомы. И благодаря достижениям отечественной фармацевтики одними из первых доступ к нему получат именно российские пациенты. Ожидается, что препарата выйдет на рынок в 2018–2019 годах.

Сегодня в Европе и США число инновационных препаратов, которые попадают на рынок, резко сокращается. Всего несколько лекарств в год получают регистрацию. Причин много: очень высокие издержки на проведение клинических исследований, жесткие бюрократические препоны. «Биг Фарма» в кризисе, она ищет способы повысить эффективность продвижения лекарств из лаборатории на рынок. Российская «Новая фарма» имеет все шансы сработать на опережение и выпустить пул инновационных препаратов быстрее западных коллег.

От молекулы с непредсказуемыми характеристиками к точно заданному результату

Изначально «умная» технологическая платформа разрабатывалась специалистами BIOCAD для создания препаратов на основе моноклональных антител в рамках проекта MabNext, но сейчас она уже может быть потенциально использована для любых белковых инновационных лекарственных средств. Платформа работает на этапе лабораторной разработки субстанции препарата.

Когда технология только начала формироваться, из огромных природных библиотек, содержащих миллиарды антител, дисплейными методами выбирались несколько десятков тысяч кандидатов. После их тщательного анализа несколько лучших переходили на следующий этап – доклинические исследования на животных. Таким образом, на каждом этапе отбирались лучшие молекулы в надежде найти ту, которая станет новым блокбастером. Предугадать с высокой долей вероятности, будут ли среди прошедших все испытания кандидатов успешные молекулы, помогающие людям, было практически невозможно.

Внедрение «умной» технологической платформы принципиально изменило подход к поиску терапевтических молекул. Теперь на самом старте любого проекта формируется целевой профиль молекулы, которая будет помогать пациентам, и на каждом этапе «конвейера» известно, какими характеристиками она должна обладать. Если отобранные антитела не полностью удовлетворяют желаемому результату, на помощь приходит биоинформатика.

С помощью математического моделирования в пространстве in silico (в компьютере) создается модель взаимодействия антитело-мишень и определяются возможные изменения, которые необходимо внести в структуру кандидатов, для обеспечения точного соответствия заданным на старте свойствам. Таким образом, можно заранее позаботиться о физико-химических свойствах разрабатываемых молекул и нуклеотидном составе их генов, а затем воспроизвести желаемый результат с помощью синтеза генов de novo из маленьких кирпичиков-олигонуклеотидов, получаемых химическим путем. Это обеспечит высокое качество лекарственного препарата, который получат пациенты в будущем.

Испытание любых математических моделей на практике

Методика высокопроизводительного синтеза генов de novo по сравнению с классическими молекулярно-генетическими методами мутагенеза (изменения единичных нуклеотидов генетического кода) дает возможность за несколько дней проверить все математические выкладки о функциональности потенциальных терапевтических молекул на практике, в реальных полевых условиях лаборатории. Внедрение «умной» технологической платформы разработки белковых субстанций лекарственных средств позволяет получать тысячи разнообразных белковых молекул и проводить их характеристику и оптимизацию в самый короткий срок.

Возможность оптимизировать свойства уже отобранных кандидатов в процессе разработки, позволяет обеспечить высокое качество и необходимую эффективность создаваемых молекул. Так, биоинформатический анализ может предсказать «горячие точки» в аминокислотной последовательности антител или их фрагментов, изменение которых приведет к таким значительным улучшениям свойств молекулы, как, например, увлечение аффинности или снижение возможной иммуногенности.

«Умная» технологическая платформа способна учиться сама и обучать других

Еще несколько лет назад на лабораторный анализ молекул уходило от 7 до 14 месяцев, а ручной труд ограничивал выборку молекул несколькими сотнями. Риск влияния человеческого фактора на получаемый результат был очень значительным. По итогам внедрения новой интеллектуальной платформы время на разработку моноклонального антитела сократилось в 3 раза – до нескольких месяцев, тогда как выборка для анализа на старте выросла более, чем до 40 000 молекул, без учета их постоянной оптимизации в процессе разработки.

Сейчас современное роботизированное оборудование в короткий срок поставляет в распоряжение ученых огромный массив данных, который переводится в информационное облако, пространство in silico (математическую лабораторию). Это своего рода единая виртуальная база данных, к которой имеют онлайн-доступ научные сотрудники компании BIOCAD.

Роботизированное оборудование напрямую высылает в облако результаты конкретного этапа исследования, система сама собирает информацию, обрабатывает ее при помощи математических методов и готовит инструкции для последующих этапов. «Умная» технологическая платформа легко обучаема. Накапливая все больше статистических знаний от проекта к проекту, она вносит изменения в инструкции для дальнейших этапов исследования и будущих проектов.

Проверка будущим

«Умная» технологическая платформа прошла испытания на практике. Были отобраны сотни антигенсвязывающих фрагментов антител к различным антигенам, в частности, к антигену PD-1. Именно он позволяет развиться одному из самых агрессивных видов рака кожи – меланомы. Отобранные в процессе лабораторных исследований кандидаты моноклональных антител обладают высоким сродством к антигену PD-1, эффективно блокируют его активность, демонстрируя при этом низкий уровень потенциальной иммуногенности.

Это только один из первых результатов «умной» технологической платформы. В рамках программы MabNext BIOCAD создает оригинальные высокоэффективные препараты на основе моноклональных антител для лечения онкологических и аутоиммунных заболеваний. На разных стадиях разработки находятся 15 инновационных лекарственных средств. Одно из них – моноклональное антитело против интерлейкина-17. Препарат не имеет аналогов на мировом рынке и значительно превосходит кандидатов, разрабатываемых зарубежными компаниями.

«Задача на будущее – вывести систему на уровень искусственного интеллекта. Уже сейчас российские фармацевты пытаются понять, чем будут лечить через 4–5 лет, какими свойствами должны обладать препараты будущего. Но чтобы уже сегодня уметь создавать лекарства нового поколения, необходим принципиально иной подход, именно такой воплощен в «умной» технологической платформе. Сегодня нет смысла перенимать западные технологии в области фармацевтики. В среднем жизненный цикл инновации не превышает 5 лет. Поэтому пока заимствованные технологии будут внедрены в России – они уже устареют. Единственный успешный путь развития российской фармотрасли – это создание принципиально новых прорывных блокбастеров», – рассказывает генеральный директор компании BIOCAD Дмитрий Морозов. www.biocad.ru

Справочная информация:

BIOCAD – инновационная биофармацевтическая компания полного цикла, лидер по количеству клинических исследований среди отечественных производителей. Используя лучшее из передовых достижений науки и менеджмента, BIOCAD создает принципиально новые возможности для лечения заболеваний и улучшения качества жизни пациентов. Разработка оригинальных и воспроизведенных лекарственных средств ведется в собственных научно-исследовательских центрах компании. Все препараты производятся строго по международным стандартам GMP. BIOCAD выпускает лекарственные средства и субстанции по направлениям: гинекология / урология, онкология и онко/гематология, аутоиммунные и инфекционные заболевания. Общая численность персонала насчитывает более 700 человек, около 150 из которых являются научными сотрудниками исследовательских лабораторий. В 2013 году выручка компании составила 3 млрд рублей. BIOCAD имеет широкую сеть дочерних компаний за рубежом: в Белоруссии, Украине, Бразилии, Китае, Индии и США.