Особый класс мельчайших частиц золота обладает свойством легко проскальзывать через клеточные мембраны, что делает их хорошими кандидатами на роль средств доставки лекарств непосредственно в клетки-мишени. Теперь ученые могут объяснить, как наночастицы золота проникают в клетки.

Новое исследование специалистов в области материаловедения из Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology, MIT) показывает, что эти наночастицы проникают в клетку, используя преимущества, предоставляемые механизмом, обычно используемым при слиянии везикул – жизненно важным процессом, делающим возможной передачу сигналов между нейронами. В статье, опубликованной в журнале Nature Communications, исследователи подробно описывают механизм, посредством которого эти наночастицы способны слиться с мембраной.

Полученные данные предлагают возможные стратегии разработки наночастиц – золота или других веществ, – которые могли бы еще легче попадать в клетки.

«Мы определили тип механизма, который, вероятно, более распространен, чем считается в настоящее время», – говорит один из ведущих авторов статьи Жэйд Ван Лен (Reid Van Lehn), аспирант MIT в области материаловедения и инженерии. «Идентификация этого пути, впервые, не только дает информацию, как конструировать этот особый класс наночастиц, но и показывает, что этот путь может быть активным и в других системах».

Большинство наночастиц проникают в клетки путем эндоцитоза – процесса, который захватывает частицы во внутриклеточные компартменты, что может повредить клеточную мембрану и вызвать выход содержимого клетки. Однако в 2008 году Франческо Стеллаччи (Francesco Stellacci) из Федеральной политехнической школы Лозанны (École Polytechnique Fédérale de Lausanne) и Даррелл Ирвайн (Darrell Irvine), профессор материаловедения и инженерии и биологической инженерии, установили, что особый класс наночастиц золота, покрытых смесью молекул, может проникать в клетки без нанесения каких-либо повреждений мембране.

«Почему это происходит или как это происходит, было полной загадкой», – комментирует Ван Лен.

В прошлом году Альфредо Александр-Кац (Alfredo Alexander-Katz), Ван Лен, Стеллаччи и др. установили, что частицы каким-то образом сливаются с клеточными мембранами и поглощаются клеткой. В своем новом исследовании они создали детальную модель с атомным разрешением того, как это происходит, и провели эксперименты, которые подтвердили прогнозы, сделанные на основе этой модели.

Инженеры из MIT создали модели того, как наночастицы золота, покрытые специальными молекулами, проникают
в мембрану. Слева частица (вверху) вступает в контакт с мембраной; справа она слилась с мембраной.
(Фото: Reid Van Lehn)

Технология «стелс»

Наночастицы золота, используемые для доставки лекарств, как правило, покрыты тонким слоем молекул, которые помогают настраивать их химические свойства. Некоторые из этих молекул, или лигандов, заряжены отрицательно и являются гидрофильными, в то время как другие гидрофобны. Исследователи установили, что способность частиц проникать в клетки зависит от взаимодействия между гидрофобными лигандами и липидами клеточной мембраны.

Клеточные мембраны состоят из двойного слоя молекул фосфолипидов, которые имеют гидрофобные липидные хвосты и гидрофильные головы. Липидные хвосты обращены друг к друга, в то время как гидрофильные головы «смотрят» наружу. В своих компьютерных моделях исследователи сначала создали то, что они называют «идеальным бислоем», в котором все липидные хвосты мембраны оставаться на своем месте. При этих условиях, установили ученые, наночастицы золота не могут слиться с клеточной мембраной.

Однако если модельная мембрана имеет «дефект» – пору, в которую могут проскальзывать липидные хвосты, – наночастицы начинают проникать в мембрану. Когда возникают такие липидные выступы, липиды и частицы сцепляются друг с другом, потому что и те и другие гидрофобны, и частицы захватываются мембраной, не повреждая ее.

В реальных клеточных мембранах такие выходы липидных хвостов образуются случайно, чаще всего вблизи встроенных в мембрану белков. Они встречаются чаще и на искривленных участках мембраны, потому что для гидрофильных голов тяжелее полностью покрыть изогнутую поверхность, чем плоскую. В результате вероятность образования на таких участках пор для выхода липидных хвостов выше.

«Это вопрос упаковки», – считает Александр-Кац. «Там есть открытое пространство, где хвосты могут выйти наружу, и там будет контакт с водой. В сильно искривленных областях мембраны образование такого выступа в 100 раз более вероятно».

Наночастицы золота легко проникают в клетки.
Новое исследование инженеров из MIT показывает, что особый класс мельчайших частиц золота может легко проскальзывать
через клеточные мембраны, что делает эти наночастицы хорошими кандидатами на роль средств доставки лекарственных препаратов
непосредственно в клетки-мишени.

Имитируя природу

Это явление, по-видимому, имитирует процесс, который естественно происходит в клетках – слияние везикул с клеточной мембраной. Везикулы – маленькие сферы близкие по химическому составу к мембранам, которые несут груз, например, нейромедиаторы или гормоны.

Сходство между поглощением пузырьков и наночастиц предполагает, что клетки, в которых естественно происходит множество слияний везикул, могут быть хорошими мишенями для доставки лекарств с помощью наночастиц золота. Исследователи планируют продолжить анализ того, как состав мембран и встроенные в них белки влияют на процесс поглощения в различных типах клеток.

«Мы хотим точно понять все ограничения и определить, как максимально улучшить дизайн наночастиц для таргетинга конкретных типов клеток или их областей», – говорит Ван Лен.

«Результаты этой статьи можно использовать, чтобы подумать над тем, как применить эти данные для улучшения средств доставки в форме наночастиц – например, возможно, могут быть разработаны новые поверхностные лиганды для наночастиц для улучшения сродства поверхностных групп и липидных хвостов», – прокомментировала работу Кэтрин Мерфи (Catherine Murphy), профессор химии в Университете штата Иллинойс в Урбана-Шампейн (University of Illinois at Urbana-Champaign), не принимавшая участия в данном исследовании.

Исследование финансировалось Национальным научным фондом (National Science Foundation) и Швейцарским национальным фондом (Swiss National Foundation).

Оригинальная статья

Lipid tail protrusions mediate the insertion of nanoparticles into model cell membranes