Разберите домик по частям — уберите оштукатуренные стены, покрытые шифером потолки, паркетные полы — и вы останетесь с рамой, скелетом, который составляет ядро любой структуры. Можем ли мы проделать то же самое с жизнью? Могут ли ученые послойно уменьшить сложность жизни, чтобы выявить суть жизни, основу биологии? Пытаясь это проделать, ученые создали искусственный организм, обладающий лишь генами, необходимыми ему для выживания. Но они понятия не имеют, что делает примерно треть этих генов.

Работа Крейга Вентера и его коллег на эту тему была опубликована в журнале Science буквально на днях. Команда Вентера скрупулезно развинчивала геном Mycoplasma mycoides, бактерии, которая проживает в крупном рогатом скоте, чтобы выявить чистый костяк генетических инструкций, способных делать жизнь как процесс. Результатом этого стал крошечный организм под названием syn3.0, содержащий всего 473 гена. (Для сравнения: кишечная палочка E. coli содержит от 4 до 5 тысяч генов, а человек — порядка 20 000).

Тем не менее в этих 473 генах обнаружилась зияющая дыра. Ученые понятия не имеют, что делает треть этих генов. Вместо того чтобы подсветить основные компоненты жизни, syn3.0 показал, сколько нам осталось узнать о самых основах биологии.

«На мой взгляд, особенно интересно, что это может нам рассказать о том, чего мы не знаем, — говорит Джек Шостак, биохимик из Гарвардского университета, не принимавший участия в исследовании. — Так много генов с неизвестными функциями кажутся настолько важными».

«Мы совершенно удивлены и шокированы, — говорит Вентер, биолог, возглавляющий Институт им. Дж. Крейга Вентера в Ла-Хойя, Калифорния, известный за свой вклад в картирование человеческого генома. Исследователи ожидали, что в смеси будет некоторое количество неизвестных генов, возможно, от пяти до десяти процентов генома. — Но в результате получилась потрясающая цифра».

Семя для происков Вентера было посажено в 1995 году, когда его команда расшифровала геном Mycoplasma genitalium, микроба, живущего в мочеполовых путях человека. Когда ученые Вентера начали работать над этим новым проектом, они выбрали M. genitalium — второй полностью секвенированный бактериальный геном — в частности, из-за его крошечного размера. С 517 генами и 580 000 буквами ДНК, эта бактерия обладает одним из самых маленьких известных геномов среди самовопроизводящихся организмов. (Некоторые симбиотические микробы могут выживать со 100-буквенными генами, но полагаются на ресурсы своего хозяина в таком случае).

Компактный набор ДНК M. genitalium поднял вопрос: какое наименьшее число генов может позволить себе клетка? «Мы хотели узнать базовые генные компоненты жизни, — говорит Вентер. — 20 лет назад это казалось хорошей идеей — мы и понятия не имели, к чему нас приведут двадцатилетние поиски».

Минимальный замысел

Вентер и его коллеги изначально намеревались создать урезанный геном, основанный на знаниях учеными биологии. Они хотели начать с генов, участвующих в наиболее важных процессах клетки, вроде копирования и перевода ДНК, и от них уже строить.

Но прежде чем они смогли бы создать эту краткую версию жизни, ученым нужно было выяснить, как спроектировать и построить геном с нуля. Вместо того чтобы редактировать ДНК в живом организме, как делает большинство ученых, они хотели получить полный контроль — спланировать свой геном на компьютере и затем синтезировать ДНК в пробирках.

В 2008 году Вентер и его соратник Гамильтон Смит создали первый синтетический бактериальный геном, построив модифицированную версию ДНК M. genitalium. Затем, в 2010 году, они создали первый самовоспроизводящийся синтетический организм, произведя версию генома M. mycoides и пересадив его разным видам Mycoplasma. Синтетический геном возобладал над клеткой, вытеснил родную рабочую систему и заменил ее версией людей. Искусственный геном M. mycoides был практически идентичен природной версией, за исключением нескольких генетических пометок — ученые добавили свои имена и несколько знаменитых цитат, включая слегка искаженную версию высказывания Ричарда Фейнмана:

«Чего я не могу создать, того не понимаю».

Заполучив правильные инструменты, ученые разработали ряд генетических чертежей для своих минимальных клеток и затем попытались построить их. «Ни один замысел не удался», говорит Вентер. Он посчитал свои многочисленные неудачи наказанием за их высокомерие. Обладает ли современная наука достаточными знаниями базовых биологических принципов, чтобы построить клетку? «Ответом было сокрушительное нет», говорит он.

Поэтому ученые выбрали более трудоемкий и черный путь, заменив подход проектирования методом проб и ошибок. Они нарушали гены M. mycoides, определяя необходимые для выживания бактерий. И стирали лишние гены, чтобы создать syn3.0, имеющую самый маленький геном среди всех независимо размножающихся организмов, обнаруженных на сегодняшний день на Земле.

Что же осталось после липосакции генетического жира? Большинство оставшихся генов принимало участие в одной из трех функций: производство РНК и белков, сохранение точности воспроизведения генетической информации и создание клеточных мембран. Гены для редактирования ДНК были по большей части расходным материалом.

Правда, осталось неясным, что делают остальные 149 генов. Ученые смогли приблизительно классифицировать около 70 из них, основываясь на структуре генов, но они понятия не имеют, какую именно роль эти гены играют в клетке. Функция 79 генов оказалась абсолютной загадкой.

«Мы не знаем, что они дают и почему они имеют важное значение для жизни. Возможно, они делают нечто более тонкое, пока не очевидное и не оцененное в биологии», — говорит Вентер.

Группа Вентера намеревается выяснить, что делают загадочные гены, но сложность задачи умножается на то, что эти гены не похожи ни на какие другие известные гены. Один из способов исследовать их функцию — создать версию клетки, в которой каждый из этих генов можно будет включить и отключить. Когда его выключают, «что первое нарушается?», говорит Шостак. «Можно попытаться прикрепить его к общему классу, вроде метаболизма или воспроизводства ДНК».

Сокращая до нуля

Вентер осторожно старается не назвать syn3.0 универсальной минимальной клеткой. Если бы он проделал тот же набор экспериментов с другим микробом, говорит ученый, он мог бы прийти к совершенно другому набору генов.

На самом деле, нет никакого единого набора генов, в котором нуждаются все живые существа, чтобы существовать. Когда ученые впервые начали искать нечто подобное 20 лет назад, они надеялись, что простое сравнение последовательностей генома от разных видов поможет выявить основную суть, которая присуща всем видам. Но по мере роста каталога последовательностей генома, эта основная суть растворялась. В 2010 году Дэвид Ассери, биолог из Национальной лаборатории Оук-Ридж в Теннесси, и его коллеги сравнили 1000 геномов. И выяснили, что нет ни единого гена, который имелся бы у каждого проявления жизни. «Существуют разные способы получить базовый набор инструкций», говорит Шостак.

Кроме того, особо важное в биологии зависит по большей части от окружающей среды организма. К примеру, представьте себе микроба, который живет в присутствии яда вроде антибиотика. Этому микробу потребуется ген, который сможет бороться с токсином и будет важным для него. Но уберите токсин — и ген больше не нужен.

Минимальная клетка Вентера является продуктом не только своей среды, но и всей истории жизни на Земле. Когда-то в истории биологии длиной в 4 миллиарда лет могла существовать клетка проще этой. «Мы не просто взяли и с нуля пришли к клетке с 400 генов», говорит Шостак. Вместе с другими учеными он пытается создать более базовые жизнеформы, которые являются показательными для ранних этапов эволюции.

Некоторые ученые говорят, что такой подход снизу вверх необходим, чтобы по-настоящему понять суть жизни.

«Если мы когда-нибудь сможем понять хотя бы простейший живой организм, мы сможем спроектировать и создать его с нуля, — говорит Энтони Фосте, биолог из Университета Упсалы в Швеции. — Мы все еще далеки от этой цели».

По материалам Quanta Magazine