Новое исследование химиков из Массачусетского технологического института объясняет, каким образом один единственный фермент, известный как рибонуклеотид редуктаза (РНР), способен катализировать образование всех четырех нуклеотидов, из которых состоит ДНК. Работа была опубликована в журнале eLife.

Большинство ферментов специализируется на преобразовании молекулы одного типа в другую. Необычность рибонуклеотид редуктазы заключается в том, что она способна катализировать превращение четырех разных молекул — рибонуклеотидов —  в соответствующие дезоксирибонуклеотиды. 

Рибонуклеотиды присоединяются к активному центру молекулы, играя роль субстрата для дальнейшего преобразования. Какой именно рибонуклеотид свяжется с РНР, определяет эффектор — молекула, присоединяющаяся к другой части фермента. Ученым было известно, что роль эффектора могут выполнять различные дезоксирибонуклеотиды, однако до сих пор не было известно, каким образом их присоединение влияет на связывание белка с субстратами. Чтобы прояснить механизм работы фермента, ученые использовали метод рентгеновской кристаллографии, с помощью которой определяли трехмерную структуру бактериальной редуктазы во время ее связывания с различными субстратами и эффекторами. 

Регуляция активности рибонуклеотид-редуктазы необходима для поддержания баланса между концентрациями различных дезоксирибонуклеотидов. Иллюстрация: Christina Zimanyi, Percival Yang-Ting Chen и Catherine Drennan

Исследователи выяснили, что в отсутствие эффектора место связывания со субстратом находится в открытом состоянии. Однако, когда к ферменту присоединяется дезоксирибонуклеотид, это вызывает перестройку активного центра, в результате чего присоединиться к белку для дальнейшего превращения могут только определенные рибонуклеотиды. Для разных дезоксирибонуклеотидов эта перестройка будет происходить по-разному. Таким образом, РНР оказалась способна «переключаться» в различные структурные состояния, каждое из которых ответственно за определенную каталитическую реакцию. 

Поскольку для роста раковых клеток необходимо большое количество нуклеотидов, результаты исследования помогут ученым разработать способы регуляции РНР, которые снижают активность фермента и помогают в борьбе с опухолями. Также на основе данного подхода возможно создание антибактериальных и противовирусных препаратов.

ДНК состоит из нуклеотидов, которые сначала синтезируются при участии различных ферментов в виде рибонуклеотидов. РНР катализирует отделение от рибонуклеотидов гидроксильной группы, превращая их в дезоксирибонуклеотиды. Отсутствие гидроксильной группы у элементов ДНК делает ее более устойчивой к щелочной деградации.

Автор: Александр Еникеев