В 1999 году профессор Мэйнард Олсон, один из основателей проекта «Геном человека» предложил эволюционную гипотезу «Less is more». Заключается она в том, что наиболее правдоподобным механизмом оптимизации в эволюции является потеря функциональных генов. Гены ломаются, но это способствует изменению и движению вперед. Вместе с мутациями рождаются новые возможности. Кто-то может усмотреть в этом этическое противоречие, ведь иногда мы теряем и ценные гены. Концепция о стремлении к минимализму в эволюции вызывает вопросы и обсуждается до сих пор.

Этот материал — рассуждение о том, что все относительно даже в эволюции и что не стоит ровнять все мутации под одну гребёнку.

Эволюция собирает гены

Анабэна — цианобактерия. Сфагнум — мох. Пихта — дерево. Роза — цветок. Эволюция неизбежна. Также, как человек не «венец творения», у процесса эволюции нет изначального плана, задумки, сценария. Изменения живых существ случаются в контексте изменений окружающего их мира. Выживает не сильнейший, а наиболее приспособленный, и приспособленность эта относительна. Так, со сменой условий вокруг вымирают динозавры, им на смену приходят юркие зверьки, покрытые шерстью. Говоря об изменениях, не стоит думать только о новых приобретениях: функциях, органах, способностях. Эволюционное изменение возникает, когда есть разница в репродуктивном успехе между особями с разными генотипами. Мы легко можем поставить себя на место проигравших. Все эволюционно неуспешные особи несчастливы одинаково. Отсутствие потомства, смерть в одиночестве и вот, ворох вредных мутаций, что носило ваше бренное тело, удален из генофонда. На удивление, значительно сложнее представить себе обратную картину. Непонятно, какие именно мутации делают вас «пригодным». Чтобы разобраться с тем, как приспособиться в естественной популяции и что происходило в недавнем прошлом (в том числе, человеческом), Мэйнард Олсон предложил свое видение.

Ctrl+Alt+Delete: Разрушения необходимы

Основная идея профессора Олсона заключается в том, что из случайного события мутация с потерей функции переходит в эволюционный двигатель. Если ген мутирует, то есть последовательность нуклеотидов меняется случайно, наиболее вероятный исход — поломка. В таком случае ген становится псевдогеном. Он просто выключается и хранится в геноме, если только, по какой-то причине, эволюция не удаляет его целиком. В свою очередь, потеря функции гена становится стандартным эволюционным изменением в популяции, которая переживает смену условий окружающей среды, таких, как освещенность, температура, соленость, конкуренция за ресурсы, природные явления. Если представить себе все эти факторы в виде объемной фигуры, где каждый фактор влияет на форму, то происходящее вокруг популяции живых организмов можно проиллюстрировать анимацией метаморфоз этой фигуры: что-то постоянно меняется — циклически или случайно. В свою очередь, в генофонде популяции какой-то из генов может мутировать и потерять свою функцию, а это изменение уже распространяется по всей популяции. Если мы согласимся с этой идеей, неизбежно возникнут вопросы.

Первый вопрос: что считать диким типом?

В биологии, в частности, в генетике, есть понятие дикого типа, wild type. Дикий тип — наиболее часто встречающийся в популяции фенотип, комплекс признаков (или совокупность частых фенотипов). То есть четкого определения, что именно считать диким типом, нет. С одной стороны, вариант гена дикого типа — такой вариант, который «соответствует норме». С другой стороны, каждое не лабораторное животное содержит набор генов дикого типа. Но, по сути, если произойдет резкая смена климата, то и «дикие типы» поменяются.

В любом случае, «дикий тип» — это модель, абсолют, абстракция. В то же время, в соответствии с гипотезой less-is-more, диким типом становится организм-швейцарский-нож, многофункциональный девайс, в котором все включено и работает. Только такие устройства вряд ли вообще могли быть когда-то случайно сконструированы — просто потому что были бы плохо приспособлены к реальным окружающим условиям.

Второй вопрос: от скольких генов можно избавиться?

Как можно так бесцеремонно выбрасывать гены, не переживая тяжелых последствий? Оказывается, возможно массовое выключение генов, но за это нужно платить. Организм теряет гибкость по отношению к условиям среды. Самая лучшая модель для иллюстрации ненужных нефункциональных генов — дрожжи, Saccharomyces cerevisae.

Дрожжи — это одноклеточные грибы (а не какие-то бактерии). Каждая дрожжевая клетка умеет делиться двумя разными способами, расщеплять глюкозу и дышать воздухом с выделением углекислого газа. При этом геном дрожжей составляет 6 000 генов. Это примерно 0.5 % генома млекопитающих. При экспериментах на дрожжах часто используют методику нокаута гена (gene knock out). Обычно она используется для выявления функции гена. Экспериментаторы поставили вопрос иначе и выяснили, что дрожжи выживают даже если у них нокаутировано 85 % генов. Предел их ареала — стерильная чашка Петри с питательной средой, но жить можно.

Третий вопрос: где пруфлинки?

Как часто мы можем непосредственно наблюдать такие гены в популяции? Если профессор Олсон утверждает, будто бы это событие — рутина в эволюционной практике то хотелось бы увидеть примеры. Такие гены действительно существуют. Когда организм устроен относительно просто, то гены можно включить заново. В других случаях гены просто остаются в ДНК как свидетельства эволюционного процесса. Например, бактерии довольно чудные существа, с помощью них, как будто бы, тестировали самые разные биохимические каскады и реакции: они могут питаться и нефтью, и хитином, и целлюлозой. Но нам они интересны в контексте генов, которые утратили свою функцию.

Самой изученной среди бактерий является почему-то кишечная палочка, знаменитая E. coli. Так, большая часть «диких» E. coli несет скрытые гены. Эти гены кодируют ферменты для переваривания углеводов, которые сложно расщепить, поэтому в норме бактерия питается более доступной пищей. Если посадить этих E. coli в чашку Петри и не давать им ничего питательного кроме «сложных углеводов», то можно получить мутантов, которые включат «забытые» гены и смогут использовать в качестве питательной среды то, что дают. То есть функция гена восстановится. Эволюция не ограничивается бактериями. Такие процессы происходят и в людях. Псевдогены, найденные у человека даже проаннотировали, то есть охарактеризовали, какая функция у них могла бы быть. Это исследование было проведено при помощи сопоставления человеческих генов и их структуры с генами шимпанзе.

Четвертый вопрос: как эволюционировать?

Как инактивированные гены способствуют последующей эволюции организма? Иногда функция, приобретенная в процессе эволюции была избыточной, а «мягко» отрегулировать процесс, который она контролирует сложно. Тогда преимущество получают особи, у которых ген выключен совсем, сломан. И маятник качается вновь.

Вооружившись списком человеческих псевдогенов, ученые решили проанализировать их функции. Для этого они выбрали ген Mbl-1, у человека в геноме есть две копии псевдогена Mbl-1 и есть линия мышей, нокаутная по этому гену. Белок MBL — ключевой элемент в «первой линии защиты» хозяина от инфекционных агентов, таких, как золотистый стафилококк. В целом, для мышей, у которых, по какой-то причине не работает Mbl-1, характерна повышенная восприимчивость к микробам, вирусам, грибам, а вот от ишемии они страдают реже. Слишком сильный иммунитет тоже опасен, прежде всего для самого человека. Гипотеза авторов заключается в том, что, возможно, обращение обеих копий в псевдогены имело большее значение для людей, чем нетолерантность по отношению к бактериям.

Пятый вопрос: как появляется что-то новое, если мы просто ломаем старое?

Иногда ломать — это и есть строить. Идея в основе «Less is more» контринтуитивна. Обычно «для того, чтобы купить что-то ненужное, нужно сначала продать что-то ненужное». Да и вообще, как можно приобрести что-то новое, ломая старое.

Во-первых, избавившись от ненужного можно обитать в той среде, где не мог жить раньше. Потеря пигментации важна для обитателей затемненных мест: яркое или непрозрачное тело делает их уязвимыми. Впрочем, если посмотреть на нашу популяцию сейчас, то более успешными с точки зрения репродукции человеческих существ делают «поломки в генах». Какие-то позволяют сохранять низкое давление при диете с высоким содержанием соли или не набирать вес, питаясь высококалорийными продуктами, а кто-то испытывает меньшее беспокойство при стрессе. Вероятно, какую-то часть этих фенотипов можно связать с потерей функции гена (переводящего жиры в усваиваемую форму или отвечающего за восприятие нейромедиатора). Угадать наверняка, кто будет «победителем» дальше невозможно. Можно узнать свои сильные и слабые стороны, и в зависимости от этого выстраивать стратегию.

Во-вторых, с потерей функции, можно избежать неизбежного. CCR5 — C-C рецептор хемокина 5, рецептор, роль которого в иммунном ответе до конца не ясна. По всей видимости, он участвует в воспалительной реакции. Люди, у которых есть делеция 32 нуклеотидов (выпадение определенного фрагмента последовательности) в двух вариантах гена CCR5, невосприимчивы к ВИЧ. Вирус не может взаимодействовать с белком и не вcтраивается в ДНК, что именно происходит показано на картинке. В то же время нельзя сказать, что эта мутация распространена в нашей популяции. Вирус СПИД не так давно стал давящим фактором нашей окружающей среды. Узнать о том, к какому типу людей относитесь вы, можно. Люди с «целебной делецией» могут быть донорами для аллогенной трансплантации стволовых клеток больным. Это значит, что, при совпадении комплексов гистосовместимости (то же условие требуется при пересадке кроветворных клеток при онкологии), можно вводить в тело человека стволовые клетки, которые невосприимчивы к вирусу.

Последний вопрос: доктор, я эволюционирую?

Некоторые мутации усложняют жизнь их обладателям. Приводит ли это к эволюционному успеху? Один из примеров, где less is less: у нас с вами, летучих мышей, морских свинок и воробьев есть острая потребность в витамине C. Когда-то наши предки (не наши общие предки, а предки каждой из групп по отдельности) перешли на диету, богатую витамином C, и мы утратили способность синтезировать его самостоятельно. Теперь нам нужно постоянно употреблять витамин С содержащие продукты в пищу, иначе может развиваться сильная утомляемость, депрессия и цинга. Причем у разных людей есть разная потребность в витамине C, это также обусловлено генетически. Замена в определенном участке гена замедляет транспорт аскорбиновой кислоты и увеличивает ее время циркуляции в плазме.

Универсальный живой организм-трансформер — продукт фантазии. При этом чересчур позитивный взгляд на вещи с идеей о том, что «каждое несовершенство — это скрытое достоинство» — тоже неправда. Истина ускользает, а условия окружающей среды меняются. Мутации происходят и исправляются консервативными машинками в наших клетках. Но не все.

Как вы уже поняли, примерять поломки в геноме на себе — то еще удовольствие. У отдельного человека нет времени в эволюционных масштабах, к тому же он несет свой уникальный набор несовершенств. Мы не можем предугадать, какие качества потребуются для выживания в будущем, но можно узнать, как лучше питаться в настоящем, чтобы сделать свою жизнь приятнее. В любом случае, если интересно, какую роль в эволюции с точки зрения Мэйнарда Олсона играют ваши особенности метаболизма, можно проверить это в Genotek.