Американские и израильские исследователи обнаружили новый путь метилирования матричной РНК (мРНК), который служит эпигенетическим маркером, регулирующим экспрессию генов. Результаты работы опубликованы в журнале Nature.

Речь идет о мРНК с аденозином, метилированным по атому азота в первом положении (N1-метиладенозином, m1А). Он необычен тем, что при нормальном рН имеет положительный заряд (остальные азотистые основания не заряжены) и не может образовывать комплементарные связи. Наличие m1А было показано в транспортной РНК (тРНК), где он необходим для формирования правильной третичной структуры молекулы. В мРНК и ДНК такое метилирование наблюдалось под действием алкилирующих агентов и свидетельствовало о повреждении этих нуклеиновых кислот. Изучение m1А затруднено, поскольку в щелочных условиях он путем перегруппировки Димрота преобразуется в широко распространенный эпигенетический маркер N6-метиладенозин (m6А).

Нумерация атомов в молекуле аденина. Pepemonbu / Wikimedia Commons

Ученые из Чикаго, Тель-Авива и Рамат-Гана разработали метод стабилизации, который снижает уровень преобразования в m6А до менее чем 10 процентов. Они также использовали радиоактивную маркировку при проведении масс-спектрометрии, что позволило им провести количественный анализm1А во всей клетке и выяснить ее расположение в молекуле мРНК.

Оказалось, что, хотя m1Австречается в разы меньше, чем m6А, он присутствует в тысячах транскриптов. Причем в большинстве молекул мРНК он встречается только в участках, богатых гуанином и цитозином и связанных с термодинамической стабильностью вторичной структуры макромолекулы. Дальнейший анализ показал, что доля содержащей m1А мРНК коррелирует с уровнем экспрессии генов. Крометого, такая мРНК отличается большим числом участков,инициирующих альтернативную трансляцию. В итоге метилированная мРНК производит в 1,7 раза больше белка, чем не метилированная.

Эксперименты на культурах клеток показали, что в различных стрессовых условиях уровень m1А может меняться. То есть этот нуклеотид является динамической модификацией, играющей роль в ответе на стресс и клеточные сигнальные процессы.

Полученные данные позволяют предположить, что m1А может являться как следствием повреждения мРНК алкилирующими агентами, так и полезным эпигенетическим маркером в зависимости от его расположения в молекуле, отмечают стэнфордские химики Анна Кетрис (Anna Kietrys) и Эрик Кул (Eric Kool), не принимавшие участия в исследовании.

Эпигенетическая регуляция фенотипа не затрагивает нуклеотидные последовательности генов, влияя лишь на их экспрессию. Она может происходить путем метилирования нуклеиновых кислот, модификации белков-гистонови некоторыми другими способами.

Автор: Олег Лищук