Американские ученые определили место связывания умифеновира (известного под торговыми названиями «Арбидол», «Афлюдол», «Арпефлю», «ОРВИтолНП» и другими) с одним из основных антигенов вируса гриппа — гемагглютинином. Результаты работы опубликованыв журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Умифеновир (до регистрации под этим международным непатентованным названием — метилфенилтиометилдиметиламинометилгидроксиброминдолкарбоновой кислоты этиловый эфир) разработан в СССР в 1970-х годах, с 1988 года разрешен к применению как иммуномодулятор. Позже был переклассифицирован какпротивовирусное средство, применяется в России, Китае и большинстве постсоветских республик. Несмотря на его широкую популярность среди врачей ипациентов, Всемирная организация здравоохранения считаетклинические испытания препарата, проведенные с 1993 по 2004 год, не отвечающими требованиям доказательной медицины. В одном исследовании была показана способность высоких концентраций умифеновира in vitro ингибировать гемагглютинин, необходимый для проникновения вируса гриппа в клетку. В настоящее время ведутся мультицентровые клинические испытания препарата ARBITR, финансируемые егоосновным производителем — компанией «Фармстандарт».

Комплекс умифеновира (желтый цвет) с гемагглютинином. Rameshwar U. Kadam and Ian A. Wilson, PNAS, 2016

Сотрудники Исследовательского института Скриппса провели рентгеноструктурный анализ гемагглютининов H3/HK68 пандемического штамма 1968года H3N2 (A/Hong Kong/1/1968) и H7/SH2 выделенного в 2013 году птичьего штамма H7N9 (A/Shanghai/2/2013), соединенных с умифеновиром. Эти антигены относятся ко2 группе (в нее входят гемагглютинины Н3, Н4, Н7, Н10, Н14 и Н15), к которой препарат проявляет большее сродство, чем к 1 группе (гемагглютинины Н1, Н2, Н5,Н6, Н8, Н9, Н11–13 и Н16–18).

Выяснилось, что умифеновир связывается с гидрофобной полостью в стволе мономеров гемагглютинина — по одной молекуле препарата на каждый из стволов тримера. Связи преимущественно гидрофобные, однако умифеновир вызывает также изменения конформации молекулы, способствующие образованию в ней солевых мостиков.Все это стабилизирует гемагглютинин в конформации, препятствующей его присоединению к клетке и последующему слиянию клеточной мембраны и оболочки вируса, а следовательно, проникновению вируса в клетку.

Место связывания умифеновира с гемагглютинином вируса гриппа. Rameshwar U. Kadam and Ian A. Wilson, PNAS, 2016

«Эта структурная информация способствует пониманию того, какне большие молекулы, такие как умифеновир, могут служить ингибиторами слияния вируса гриппа с клетками организма. Полученные данные можно использовать для разработки низкомолекулярных противовирусных препаратов широкого спектра действия», — пишут авторы работы. Полученные данные не служат подтверждением клинической эффективности умифеновира в выпускаемых дозировках — о ней могут свидетельствовать только результаты клинических испытаний.

В настоящее время всемирно признанными препаратами для лечения гриппа являются ингибиторы вирусной нейраминидазы (фермента,необходимого для сборки вирусных частиц и выхода их из клетки) осельтамивир изанамивир, а также блокаторы протонных каналов M2 (они нужны для поддержания должного уровня кислотности при проникновении вируса через клеточные мембраны) амантадини римантадин. Из-за высокой изменчивости вируса гриппа ряд его штаммов приобрел устойчивость к этим лекарствам.

Автор: Олег Лищук