Лекарственная устойчивость базалиомной опухоли возникает из-за «чужих» мутаций.

Как известно, злокачественные опухоли возникают из-за плохих мутаций – повреждений ДНК, которые побуждают клетки делиться и делиться, не обращая ни на что внимания. Таких мутаций существует очень много, и, что важно, у каждого вида рака они в той или иной степени отличаются от других.

Слева схема появления мутаций из-за УФ-лучей, справа – таблица генов, которые приводят к возникновению и развитию базальной карциномы. (Иллюстрация: Bonilla et al., Nature Genetics)

Для успешного лечения важно точно представлять себе генетический портрет конкретной опухоли – так мы сможем определить, где у неё слабое место и на какие гены и белки нужно подействовать, чтобы остановить её рост.

Свой генетический портрет есть и у базалиомы, или базальноклеточной карциномы – разновидности рака кожи, который возникает из кожных клеток, обеспечивающих обновление эпидермиса. Среди опухолей базалиома считается наиболее распространённой и одной из самых дорогих в лечении.

Белок Sonic Hedgehog (слева) и ежик Соник, на которого были похожи личинки дрозофил с неработающим белком Sonic Hedgehog. (Иллюстрация: bio.davidson.edu; sonic.wikia.com // Пресс-служба МГУ)

В 85% случаев базалиомные мутации приходятся на гены, кодирующие белки сигнального молекулярного пути (или каскада) Hedgehog (почему он «Hedgehog», то есть «ёж», станет понятно чуть ниже). Принимая сигналы из внешней среды и передавая их по цепочке внутрь клетки, молекулы каскада Hedgehog играют большую роль в эмбриональном развитии – например, они влияют на специализацию клеток и на формирование правосторонней или левосторонней ориентации органов.

Ключевой белок сигнального пути – Sonic Hedgehog (SHH), который начинали изучать у мушек дрозофил: выключение гена SHH делало зародыши мух похожими на шипастые шары, напоминающие знаменитого синего ежика Соника из серии комиксов и видеоигр.

Обычно сигнальный путь запускает сам Sonic Hedgehog. Но в случае базалиомы молекулярная цепочка срабатывает без него – мутации, которые попадают в другие молекулы, позволяют им активироваться без участия «главного управляющего». Ненужную активность, в частности, начинает проявлять один из элементов сигнального каскада, белок SMO. Против него работает препарат висмодегиб: подавляя работу SMO, он останавливает ставший неуправляемым внутриклеточный сигнал к делению.

Однако в 50% случаев опухолевая ткань либо не реагирует на медикаментозное лечение, либо вырабатывает к нему устойчивость. Часто так происходит из-за дополнительных мутаций мутации в гене SMO, которые препятствуют взаимодействию висмодегиба и кодируемого SMO белка, однако всех случаев устойчивости опухоли к лечению это не объясняет.

В действительности, как показали исследования Сергея Николаева, Владимира Сеплярского и их коллег из Российской академии наук, Московского государственного университета, Женевского университета и других научных центров, в случае базалиомы одними лишь мутациями в сигнальном пути Hedgehog дело не ограничивается.

Авторы работы, опубликованной в *Nature Genetics*, проанализировали около трёхсот опухолевых образцов, среди которых тридцать принадлежали больным с синдромом Горлина (генетическим заболеванием, резко повышающим вероятность возникновения множественных базалиом на теле), а ещё 23 образца были взяты из опухолей, устойчивых к действию висмодегиба. Также в анализ включили другие виды рака, которые с большой вероятностью тоже начинаются с повреждений в молекулярном каскаде Hedgehog.

Оказалось, что мутации, на счёт которых можно отнести лекарственную устойчивость базалиом, попадают в гены, про которые раньше никто и не думал, что они имеют отношение к данному виду опухоли, в частности, это были гены, кодирующие белковые молекулы другого сигнального пути Hippo-YAP. Кроме того, в клетках базальной карциномы из-за мутации был повышен уровень весьма известного белка N-Myc – он считается протоонкогеном, в случае своей поломки запускающим развитие самых разных опухолей, но вот с базалиомой его до сих пор как раз и не связывали.

Кроме того, исследователям удалось понять, в результате чего возникают повреждения в ДНК, приводящие именно к базальноклеточной карциноме. Например, и базалиома, и меланома (другой известный рак кожи) могут начинаться из-за ультрафилетового излучения, однако в случае базалиомы «ультрафиолетовые» мутации играют бОльшую роль; другая заметная причина базальноклеточной карциномы – окислительный стресс.

С одной стороны, такое расширение спектра мутаций запутывает картину, но с другой стороны, очевидно, что чем больше мы знаем об онкогенных мутациях и о том, из-за чего они появляются, тем больше шансов найти надёжное лекарство – по крайней мере, от одного вида рака.