Международная группа ученых синтезировала низкомолекулярный опиоид, не обладающий серьезными побочными эффектами, характерными для этого класса лекарств. Результаты работы опубликованы в журнале Nature.

Стимуляция мю-опиоидных рецепторов, отвечающих за обезболивание и эйфорию, а также формирование зависимости и угнетение дыхательного центра, может приводить к активации дву хвнутриклеточных сигнальных путей: связанного с G-белком и бета-аррестинового.Имеющиеся опиоиды действуют на оба эти пути. Накопленные к настоящему времени данные указывают на то, что желаемое обезболивающее действие реализуется черезG-белок, а нежелательные побочные эффекты — через бета-аррестин.

Активация морфином мю-опиоидного рецептора. Aashish Manglik et al., Nature, 2016

В поиске селективного соединения сотрудники Стэнфордского университета и других американских и немецких научных центров провели компьютерный скрининг болеетрех миллионов молекул на соответствие трехмерной структуре опиоидных рецепторов. При этом каждую из них оценили в примерно 1,3 миллиона конфигураций. 2500 наилучших соединений затем проанализировали вручную на взаимодействие с ключевыми полярными участками (местами взаимодействия)активного центра рецептора. Из отобранных 23 молекул семь продемонстрировали наибольшее сродство к мю-рецептору.

Самую сильную и селективную из них затем подвергли различным химическим модификациям в поиске вещества с наилучшими свойствами. Получившееся в итоге соединение с рабочим названием PZM21 оказалось высокоселективным в отношении мю-опиоидных рецепторов, мощно активировало сигнальный путь, связанный с G-белком, и минимально затрагивало бета-аррестин. Оно также минимально действовало на рефлекторные пути спинного мозга, активируя преимущественно центральные механизмы подавления боли.

В эксперименте на мышах PZM21 в эквивалентных морфину анальгетических дозах не вызывало у животных желания повторного приема,существенных угнетения дыхания (основной причины смерти при передозировке опиоидов) и запора. Максимальный обезболивающий эффект вещества длился до 180минут, что дольше, чем при введении морфина.

PZM21 может стать ценной альтернативой применяемым опиоидам, однако для его применения у людей,как и в случае других лекарств, необходимы масштабные доклинические и клинические испытания. Исследователи также отмечают, что он найдет применение в исследованиях, посвященных функционированию опиоидных рецепторов.

Взаимодействие PZM21 с активным центром мю-рецептора. Aashish Manglik et al., Nature, 2016

В начале 2016 года фармакологи из Университета Тулейн в Новом Орлеане также сообщили о создании четырех опиоидов без основных побочных эффектов. Они представляют собой пептиды, способные проникать в головной мозг,и получены модификацией природных нейромедиаторов эндоморфинов. По мнению исследователей, небольшая выраженность побочных эффектов связана с тем, что они, в отличие от морфина, не действуют на рецепторы нейроглии (вспомогательных клеток нервной системы).

Опиоиды на сегодняшний день являются безальтернативными по эффективности обезболивающими средствами, которые наиболее широко используются в онкологии и хирургии. Однако их применение ограничено перечисленными выше побочными эффектами. Кроме того,законы некоторых стран (в том числе России), связанные со злоупотреблением опиоидами, резко снижают их доступность для пациентов.

Автор: Олег Лищук