Ученым удалось впервые обнаружить молекулярный механизм возникновения шизофрении: риск развития тяжелейшего заболевания оказался выше у людей, имеющих определенные варианты гена, который участвует в работе иммунной системы и «созревании» синаптических связей в головном мозге. О результатах работы сообщают подробная публикация в свежем номере Nature и краткая заметка, подготовленная редакцией журнала. О ней же рассказывают пресс-релизы Гарвардского университета и Института Броуд — биомедицинского исследовательского центра, работающего под эгидой Гарварда и Массачусетского технологического института.

Поиски генетических вариантов, которые могут быть связаны с повышенным риском развития шизофрении, ведутся уже не одно десятилетие. Однако до настоящего времени все сообщения об обнаружении «генов шизофрении» не выдерживали строгих проверок. Команде гарвардского профессора МакКэролла и их партнерам из 30 стран мира потребовалось около пяти лет на то, чтобы получить образцы ДНК и провести полногеномный поиск ассоциаций по более чем 65 тыс. геномов, показав, что потенциальный «виновник» может скрываться на 6—й хромосоме, в области, где расположены гены главного комплекса гистосовместимости (ГКГ).

Это одна из самых сложных и «густонаселенных» частей человеческого генома, которая кодирует три класса белков, играющих важнейшую роль в работе иммунной системы. Максимальный риск развития шизофрении оказался связан с вариантами гена, отвечающего за синтез молекул ГКГ III класса. Эти белки вовлечены в систему комплемента: циркулируя в крови, они активируются с появлением патогенных микроорганизмов или по сигналу других компонентов иммунитета, и, расщепляясь, образуют ферментные комплексы, атакующие клетку—мишень и вызывающие ее лизис.

Максимальный сигнал ученые получили при рассмотрении гена, кодирующего один из «поздних» белков системы комплемента (С4). Этот ген присутствует в двух формах — С4А и С4В, причем у разных людей может иметься в разном количестве копий, в короткой, либо длинной версии, содержащей ретровирусную вставку. В зависимости от конкретного набора этих вариаций, активность С4А и С4В у разных людей может быть различной. Изучив экспрессию РНК с этих генов, авторам удалось выяснить, как именно число копий и разные варианты С4А и С4В сказываются на этой активности. В частности, было показано, что увеличение числа копий ожидаемо усиливает экспрессию продуктов С4А и С4В, а наличие ретровирусной вставки повышает отношение С4А к С4В. В образцах людей, больных шизофренией, эти особенности стабильно оказывались выше.

Ранее одна из авторов новой работы Бет Стивенс (Beth Stevens) с коллегами продемонстрировала, что белки системы комплемента вовлечены в процесс синаптического прунинга, удаление «лишних» связей между нейронами головного мозга при его созревании. Активнее всего это происходит в пубертатный период, то есть именно тогда, когда обычно обнаруживаются первые признаки шизофрении — недаром одно из старых ее названий «ранняя деменция» (подробнее об истории этой болезни N+1 уже подробно писал). Это позволило ученым предположить о том, что повышенная активность С4 может нарушать течение синаптического прунинга, приводя к беспорядочному разрушению межнейронных связей и, в конечном счете, к тому, что мы называем шизофренией.

Чтобы доказать это, авторы провели эксперименты на линии лабораторных мышей, имеющих различное количество копий С4 (версий С4А и С4В в мышином геноме нет). Им удалось показать, что С4 играет в прунинге важнейшую роль, обеспечивая связь другого белка системы комплемента (С3) с синаптической мембраной — эта связь «помечает» синапсы для удаления. Чем большее число копий С4 имела мышь, тем больше белков с них синтезировалось, и тем активнее шло разрушение синапсов.

Косвенно на то же указывает и пониженная толщина коры больших полушарий, характерная для больных шизофренией. До сих пор специалисты не могли ответить даже на вопрос о том, является ли это причиной или следствием развития болезни. Теперь становится ясно, что все это может быть результатом аномально повышенной активности С4 и нарушения в процессах «созревания» головного мозга.

«Существует два пути создания лекарств, — сообщает по этому поводу редакторская заметка Nature. — Первый — простая удача, благодаря которой случайно обнаруживаются работающие вещества. Однако хотя такие совпадения привели к появлению многих чрезвычайно важных препаратов, этот метод невозможно систематизировать (…) Второй, предпочтительный, путь состоит в понимании механизмов развития болезни и целенаправленном создании соединений, которые на них воздействуют». Кажется, теперь мы на верном пути.

Автор: Роман Фишман