Американские и японские ученые определили изменения структуры фермента, который служит перспективной мишенью для новых антибиотиков, при его взаимодействии с натуральным антибактериальным соединением. Результаты их работы опубликованы в журнале Nature.

Сотрудники Университетов Дюка в Дареме и Хоккайдо в Саппоро выбрали для изучения MraY (фосфо-N-ацетилмурамоилпентапептидтранслоказу) — один из ключевых ферментов синтеза пептидогликанов бактериальной стенки. Нанего действуют многие природные антибактериальные ингибиторы нуклеозидов, но антибиотики на их основе пока не разработаны. В своей работе ученые использовали MraY термофильной палочковидной бактерии Aquifex aeolicus и природный ингибитор этого фермента мураймицин D2 (MD2).

MraY (желтый и зеленый цвета) в мембране бактерии и MD2 (розовый цвет). Ben Chung

Методом рентгеновской кристаллографии исследователи выяснили, что при связывании с MD2 фермент значительно изменяет свою конформацию в области активного центра с формированием двух «карманов» — нуклеозид связывающего и пептид связывающего. Мураймицин связывается с нуклеозид связывающим карманом,после чего другая часть молекулы дополнительно входит в пептид связывающий карман, что повышает его аффинность (сродство) к MraY.

При этом MD2 не связывается с тремя кислотными группами иионом магния в активном центре фермента. Это означает, что он не блокирует непосредственно (по принципу «ключ-замок») участок связывания субстрата MraY — УДФ-N-ацетилмурамоилпентапептида,а частично перекрывается с ним, инактивируя фермент.

Исследователи отмечают, что такое связывание возможно благодаря высокой конформационной пластичности (способности менять пространственную конфигурацию) MraY. Из-за этого фермент служит мишенью для многочисленных различных по структуре природных ингибиторов.

«Многие натуральные соединения связываются с этим ферментомразными путями. Если мы поймем все возможные механизмы его ингибирования, мы сможем разработать лекарства, действующие на него максимально специфично», — сказал старший автор работы Сок Ён Ли (Seok-Yong Lee). По словам ученых,полученные ими данные помогут в разработке ингибиторов не только MraY, но и его паралогов WecA и TarO.

Автор: Олег Лищук