Ученые из Исследовательского института Скриппса (Калифорния, США) синтезировали новую модификацию известного антибиотика ванкомицина, которая оказалась суперэффективна против ванкомицин-устойчивых бактерий. Новая молекула не только обходит существующий механизм устойчивости, но обладает двумя дополнительными антибактериальными свойствами. Статья, описывающая исследование, опубликована в Proceedings of the National Academy of Sciences.

Бактерии, устойчивые к антибиотикам, представляют собой серьезную угрозу для здравоохранения. В настоящее время в мире распространяются штаммы, устойчивые ко всем известным видам антибиотиков, поэтому фармкомпании занялись разработкой и введением в клиническую практику новых веществ, обладающих антибактериальной активностью. Антибиотик ванкомицин, помогающий против одной из самых опасных больничных инфекций метициллин-устойчивого Staphylococcus aureus (MRSA), до сих пор считался «антибиотиком последней надежды». Благодаря уникальному механизму действия и ограниченному применению в клинике устойчивость к ванкомицину развивалась крайне медленно, однако ванкомицин-устойчивые патогенные бактерии все же появились.

Калифорнийские химики несколько лет работали над разными модификациями ванкомицина, позволяющими обойти устойчивость, и в своей новой статье представили вещество, которое обладает высокой эффективностью против ванкомицин-устойчивых бактерий, позволяя снизить дозу антибиотика в десять тысяч раз.

Ванкомицин подавляет рост только грам-положительных бактерий, и механизм его действия связан с особенностями строения их клеточной стенки. Огромная, сложно устроенная молекула ванкомицина формирует специальный карман, который связывает неканонический дипептид D-Ala-D-Ala в процессе синтеза клеточной стенки бактериями, препятствуя формированию «защитной оболочки» клеток. Обойти этот механизм оказалось довольно сложно, и за шестьдесят лет применения ванкомицина устойчивые к нему бактерии выработали только один способ, по-видимому, позаимствованный у природного продуцента этого антибиотика. Он заключается в замещении второй молекулы D-аланина в составе мишени ванкомицина на молекулу лактозы с образованием соединения D-Ala-D-Lac, которую ванкомицин уже не узнает.

Ранее химики показали, что модификация одного из атомов внутри связывающего кармана позволяет возобновить узнавание ванкомицином своей новой мишени и частично преодолеть бактериальную устойчивость. Теперь к молекуле с модифицированным карманом ученые добавили два боковых радикала — (4-хлоробифенил)-метил (CBP) и аминометилен. Способность такой молекулы подавлять рост микроорганизмов была проверена на ванкомицин-устойчивых бактериях Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis. Оказалось, что минимальная ингибирующая концентрация вещества по сравнению с немодифицированным ванкомицином снизилась в 10–50 тысяч раз, что означает суперэффективность новой молекулы в борьбе с патогенными бактериями.

Изучение механизма действия CBP-C1-аминометилен-ванкомицина показало, что он не только связывает свою традиционную мишень, подавляя синтез клеточной стенки, но и непосредственно ингибирует активность одного из ферментов, участвующих в этом процессе. Также модифицированный ванкомицин по неизвестному пока механизму повысил проницаемость клеточной стенки бактерий, что позволит усилить действие других антибиотиков, применяемых вместе с ним.

Молекула ванкомицина с дополнительными боковыми радикалами CBP (сверху) и аминометиленом (слева). Okano et al / PNAS 2017

В настоящий момент химики работают над тем, чтобы удешевить синтез новой эффективной производной ванкомицина — вероятно, ее ожидают клинические испытания. Учитывая, какая низкая доза требуется для подавления роста бактерий, даже высокая себестоимость не должна сделать лечение слишком дорогим. Кроме того, использование низких доз означает, что устойчивость к новой модификации будет развиваться крайне медленно. Однако, возврата «прекрасной эпохи», о закате которой мы писали ранее, ожидать пока не стоит — клиническое применение ванкомицина и его производных ограничено несколькими заболеваниями, и поиск новых классов антибиотиков по-прежнему остается сверхактуальной задачей.

Автор: Дарья Спасская