Жители Тропической Африки с мутацией в гене белка-транспортера железа ферропортина реже болеют малярией и болезнь у них протекает не так тяжело, рассказывается в статье в Science. Ферропортин убирает ионы железа из эритроцитов и, таким образом, уменьшает в них количество гемоглобина, которым питаются возбудители заболевания. А замена глутамина на гистидин в 248 положении белковой цепи (Q248H) препятствует деградации белка и уменьшает вредоносный эффект малярии.

На одной из стадий своего жизненного цикла одноклеточные паразиты малярийные плазмодии (Plasmodium) попадают в кровь, а затем в эритроциты. Там они размножаются и, разрушая клетку, снова проникают в кровеносное русло в поисках незараженных эритроцитов. Пока плазмодии находятся внутри эритроцита, они питаются гемоглобином, нарушая гомеостаз железа. При этом паразиты не могут добраться до иона железа, который связан с белком; по-видимому, они потребляют только свободные ионы, появившиеся при автоокислении гемоглобина. Более того, известно, что если давать заболевшим малярией препараты железа, болезнь усугубляется. Однако до сих пор неясно, как происходит регуляция железа в эритроцитах, так как большинство белков-регуляторов железа в этих клетках отсутствует.

Чтобы это выяснить, исследователи из Национального института здоровья (США) под руководством Трейси Руо (Tracey Rouault) решили исследовать белок-транспортер железа ферропортин. Он переносит ионы железа из эпителиальных клеток кишечника, клеток печени и селезенки в кровь. В одном из своих предыдущих исследований авторы статьи обнаружили, что ферропортин экспрессируется в клетках-предшественниках эритроцитов, и предположили, что он содержится и в зрелых эритроцитах, переносит ионы железа из клеток в плазму, и таким образом предохраняет клетки от избытка токсичного железа (которое инициирует выработку свободных радикалов) и от малярии.

Электронная микрография человеческих эритроцитов, зараженных паразитом Plasmodium falciparum. Rick Fairhurst and Jordan Zuspann, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health / flickr.com

Исследователи проверили экспрессию ферропортина в человеческих и мышиных эритроцитах и убедились, что она действительно есть. После этого ученые сконструировали генномодифицированных мышей, не способных вырабатывать ферропортин в клетках-предшественниках эритроцитов (эритробластах). Соответственно, в зрелых эритроцитах этих животных белок-транспортер практически отсутствовал. Зато в них стало накапливаться избыточное количество железа, что в конечном итоге приводило к гемолизу (разрушению эритроцитов). Затем исследователи заразили генномодифицированных и обычных мышей малярийными плазмодиями Plasmodium yoelii YM, которые вызывают у мышей летальную инфекцию, и убедились, что у животных, неспособных вырабатывать в эритроцитах ферропортин, было на 60 процентов больше паразитов, чем у обычных мышей. К тому же все они погибли через шесть дней после заражения, а обычные животные дольше по ввремени не заболевали, и 20 процентов из них выжили.

Кроме того, исследователям удалось понять, почему избыток железа не ослабляет болезнь, а наоборот ее усиливает. У мышей, которых кормили пищей с высоким содержанием железа, в эритроцитах уменьшалось количество ферропортина, но увеличивалась концентрация его ингибитора — белкового гормона гепсидина. Он уменьшает экспрессию ферропортина в эритробластах, а в зрелых клетках белки связываются, и гепсидин блокирует транспорт железа.

В заключение авторы работы проверили еще одну свою гипотезу. Так как люди и малярийные плазмодии тысячелетиями сосуществуют друг с другом, наверняка в человеческом геноме образовались мутации, которые способствуют увеличению экспрессии ферропортина, и препятствуют развитию малярии. Одна такая мутация в гене ферропортина, замена глутамина на гистидин в 248 положении белковой цепи (Q248H), встречается у жителей Тропической Африки с частотой от двух до 20 процентов, в зависимости от региона. Мутация предотвращает распад ферропортина в эритробластах, который запускается гепсидином. У носителей мутантного варианта белка концентрация гемоглобина в эритроцитах ниже, чем у людей с обычной версией ферропортина. Это согласуется с предположением исследователей, что белок-транспортер удаляет ионы железа из эритроцитов и тем самым снижает синтез гемоглобина. Исследователи проанализировали 66 малярийных больных из Замбии, 20 процентов которых оказались носителями мутантного гена ферропортина, и выяснили, что количество паразитов у них в крови в пять раз ниже, чем у зараженных с обычной версией белка. Кроме того, они дольше не обращались за медицинской помощью и болезнь у них протекала не так тяжело, как у людей с нормальным ферропортином.

«Наши результаты позволяют предположить, что мутация Q248H действительно защищает [своих носителей] от малярии и, возможно, объясняют, почему она возникает у людей, живущих в эндемичных по малярии районах», — говорит ведущий автор статьи доктор Де-Лянь Чжан (De-Liang Zhang).

Ранее британские исследователи разработали метод, позволяющий блокировать малярийных плазмодиев в эритроцитах, тем самым нарушая их цикл размножения.

Автор: Екатерина Русакова