Исследователи из МФТИ вместе с коллегами из США и Китая сумели расшифровать структуру одного из важнейших белков нервной системы в комплексе с несколькими лекарственными молекулами. Эта работа открывает возможности для разработки новых лекарств с контролируемым действием, адресной доставкой и сниженными побочными эффектами. Исследование опубликовано в журнале Cell.

Во время болезни нарушается слаженная работа белковых молекул в клетках организма. На восстановлении этого равновесия основано действие многих лекарств. Способность лекарства взаимодействовать с несколькими типами белков, выполняющих схожую функцию, называется полифармакологией. Долгое время считалось, что лекарство будет эффективнее, а побочные эффекты от него ниже, если оно действует лишь на один тип белков (это свойство называют селективностью). Впоследствии оказалось, что полифармакология не обязательно должна вызывать серьезные побочные эффекты, однако необходимо хорошо управлять тем, на какие белки действует лекарство.

Ученые поставили себе задачу выявить структурные особенности белков, благодаря которым одни лекарства действуют на них селективно, а другие – нет. Для работы был выбран серотониновый рецептор 5-HT2c – сигнальный белок, расположенный в мембране клеток и получающий сигнал от соседей с помощью гормона серотонина. Для этого было несколько причин: во-первых, он уже служит важной мишенью в терапии ожирения и, потенциально, ряда психических заболеваний. Во-вторых, для него существует множество препаратов с очень разной селективностью, которые можно сравнить между собой. В-третьих, в организме человека есть еще около 800 рецепторов, которые очень похожи по строению на 5-HT2c, но выполняют другие функции, поэтому неселективные препараты к нему часто вызывают разнообразные побочные реакции.

«Для работы с серотониновым рецептором 5HT2c использовали два препарата – эрготамин и ритансерин. Эрготамин – это неселективный агонист, который обладает широким полифармакологическим профилем, действуя на серотониновые, дофаминовые и адренергические рецепторы. Ритансерин, напротив, обладает более узким полифармакологическим профилем, и является селективным обратным агонистом к серотониновому рецептору 5HT2c. Таким образом, атомарные структуры 5HT2c, полученные в комплексах с эрготамином и ритансерином, позволяют не только понять, как отличаются активное и неактивное состояния рецептора (что само по себе является высоким достижением), но и установить причины селективности этих молекул», – пояснил один из авторов работы, приглашенный профессор МФТИ Всеволод Катрич.

Методом рентгеновской кристаллографии исследователи получили 3D-модель белка в момент взаимодействия с препаратом. Как и ожидалось, связывание препаратов с рецептором происходит по-разному. Область, с которой связывается эрготамин, у многих белков устроена очень похоже, что обеспечивает его неселективность. Ритансерин же связывается с рецептором несколько иначе и взаимодействует с определенными фрагментами, уникальными для той небольшой группы белков, на которые он действует. Внеся в ген рецептора 5HT2c несколько мутаций, изменяющих эти участки белка, ученые подтвердили, что именно эти фрагменты отвечают за селективность. Во всех случаях это приводило к снижению силы взаимодействия с ритансерином.

Таким образом анализ структурных особенностей белка в комплексе с препаратами разной селективности показал свою эффективность – с его помощью можно управлять набором мишеней, а значит прямым и побочным действием препаратов на этапе разработки. Благодаря этому пациенты смогут получать более эффективную терапию для многих заболеваний с меньшими побочными эффектами.

Автор: Елена Хавина
/Пресс-служба МФТИ