Атеросклероз является основной причиной смерти во всем мире и в настоящее время не имеет эффективного лечения. Современная медицина имеет три основных подхода к этому заболеванию: изменения образа жизни, такие как диета и физические упражнения; лекарства, которые снижают накопление холестерина и, таким образом, замедляют скорость образования бляшек; и хирургические процедуры, такие как шунтирование и установки стентов, которые пытаются решить проблему с помощью грубой силы.

Ни один из этих подходов не является особенно эффективным в перспективе, и ни один из них не предлагает реальное лекарство от этой болезни. Почему компания Underdog Pharma разрабатывает терапевтический подход, который потенциально может решить проблему атеросклероза путём удаления вредного окисленного липида, известного как 7-кетохолестерол, из стенок артерий, чтобы остановить прогрессирование заболевания и обратить его вспять.

У нас была возможность поговорить с доктором Мэттью О’Коннором из Underdog Pharma об этой новой компании и о захватывающей работе, которую она выполняет.

Интервью

Стив Хилл: Не могли бы вы вкратце объяснить историю с 7-кетохолестеролом, и как он вызывает атеросклероз?

Мэттью О‘Коннор: 7KC является токсичным оксистеролом, образующимся в результате реакции молекулы холестерина со свободным радикалом кислорода. 7KC сложно извлечь, как только он окажется в клетке. Он очень токсичен и является основной повреждающей молекулой, вовлечённой во многие заболевания старения, включая атеросклероз (и, следовательно, инфаркты и инсульты), болезнь Альцгеймера и некоторые типы слепоты. Когда атеросклеротическое повреждение начинает формироваться, иммунные клетки, называемые макрофагами, реагируют и пытаются очистить липиды и клеточный мусор в стенке артерии. Однако макрофаги не могут метаболизировать 7KC, и это в конечном итоге приводит к нарушению лизосомальной функции в макрофагах, в результате чего эти клетки не могут нормально метаболизировать липиды. Однако они продолжают поглощать их и в конечном итоге накапливают много липидов. В этот момент они становятся так называемыми «пенистыми клетками»: гигантскими зомби-клетками, которые составляют большую часть зрелых атеросклеротических бляшек. Таким образом, они становятся частью проблемы, а не решения. 7KC, как известно, чрезвычайно атерогенен, но теперь мы верим, что наконец-то нашли способ с этим бороться.

Стив Хилл: Вы полагаете, что 7-кетохолестерол не имеет биологической функции и является бесполезной молекулой, которая очень вредна, и, следовательно, её удаление не должно иметь почти никаких побочных эффектов. Как вы пришли к выводу, что эта молекула не выполняет никакой функции?

Мэттью О‘Коннор: Верьте или нет, но 7KC фактически изучается с 1940-х годов. Ваше тело не производит 7KC энзиматически, лишь «случайно», когда свободный радикал повреждает молекулу холестерина. Это не питательное вещество, которое вам нужно для жизни. Он похож на холестерин в том, что он может интегрироваться в клеточные мембраны, но вместо того, чтобы помочь улучшить механические свойства клетки, он повреждает клеточную мембрану. Также это не полезная сигнальная молекула, как большинство созданных энзимами оксистеролов. 7KC не имеет полезных качеств. Без этой молекулы было бы намного лучше.

Стив Хилл: Вы планируете создать вариант существующего препарата, который будет модифицирован, чтобы избавиться от 7-кетохолестерола? Как это работает?

Мэттью О‘Коннор: Мы создали вычислительную и роботизированную систему скрининга лекарств для тестирования тысяч возможных вариантов циклодекстринов. Мы изучили, что помогает им связывать 7KC и что помогает им связывать холестерин.

Стив Хилл: Изменение существующего препарата, возможно, означает более короткое время выхода на рынок?

Мэттью О‘Коннор: Мы рассчитываем на это – именно. Этот класс лекарств известен FDA; существуют версии, которые являются чрезвычайно безопасными, и мы работаем с экспертами по надзору, которые уже получили одобренные циклодекстрины. Мы узнали, что делает циклодекстрин безопасным, и встроили эти свойства в наши новые молекулы. У нас есть подробный план по включению нашего препарата в клинические испытания через 3–4 года. Мы работаем над клиническим планом, который, мы надеемся, также сократит время клинических испытаний.

Стив Хилл: На каком этапе исследования вы сейчас находитесь? Вы провели тестирование на мышах?

Мэттью О‘Коннор: У нас много кандидатов, мы сужаем их число, и лишь немногие из них проходят строгий процесс доклинических испытаний на безопасность и качество. Сейчас мы начинаем тестирование на животных.

Стив Хилл: Есть ли что-либо, что вы хотели бы рассказать людям об Underdog Pharma, о чём мы ещё не рассказывали?

Мэттью О‘Коннор: Мы являемся компанией, управляемой миссией – настоящей компанией SENS, ориентированной на первичные молекулярные повреждения. Вот почему наш препарат поможет не только при атеросклерозе, но и при иных заболеваниях и возрастных патологиях – возможно, тех аспектах старения, о которых мы ещё и не знаем. Майк Коуп и я были в этой сфере много времени, и если мы сможем внести свой вклад в создание нового способа лечения возрастных заболеваний, мы намерены его внести.