Сотрудники Института молекулярной биологии имени В. А. Энгельгардта РАН открыли новую реакцию, позволяющую синтезировать важные фрагменты для фармакологического дизайна. Процесс получил название «гидразосочетание». Среди продуктов есть как совершенно новые и перспективные соединения, так и те, что уже применяются в медицинской химии.

Результат исследования опубликован в журнале Green Chemistry. Работа выполнена при поддержке гранта Президентской программы исследовательских проектов Российского научного фонда.

Действующие вещества многих препаратов представляют собой сложные молекулы, при создании которых цепочка химического синтеза из простых соединений может достигать десятков стадий. В ходе каждой из них не всегда удается получить продукт с выходом 90–100%, а синтез часто сопровождается жесткими условиями: высокой температурой и давлением, дорогостоящими катализаторами на основе благородных и переходных металлов, необходимыми для ускорения реакции. Могут также выделяться опасные для человека и окружающей среды побочные продукты.

Оптимизация любой стадии синтеза препарата – это путь к уменьшению энергозатрат и времени на производство, а также к снижению выбросов в окружающую среду. Однако даже современной химии зачастую редко удается соблюдать три этих критерия одновременно.

Сотрудники лаборатории молекулярных основ действия физиологически активных соединений ИМБ РАН под руководством академика Сергея Кочеткова работают над поиском и изучением новых противовирусных и антибактериальных соединений. Расширяя ряд перспективных кандидатов в препараты, они открыли новую реакцию.

Авторы изучили механизм превращения веществ и предложили название процесса – «гидразосочетание». С помощью этой реакции получены ранее неизвестные соединения на основе фенола, 8-гидроксихинолина и альфа-нафтола – ключевых молекул в синтезе многих препаратов и красителей. Ученые подобрали универсальный катализатор процесса и оптимизировали методику выделения продуктов. При этом реакция соответствует концепции «зеленой химии» – негативное влияние на окружающую среду минимально.

Реакция протекает при комнатной температуре с доступными реагентами, без использования дорогих катализаторов на основе благородных и переходных металлов. Более того, в реакции не образуется вредных газообразных продуктов-окислителей, в отличие от ранее известных методов синтеза соединений похожего типа. В настоящее время изучается биологическая активность новых веществ.

«Реагенты, которые требуются для проведения реакции, коммерчески доступны и имеются в наличии, пожалуй, в каждой лаборатории органического синтеза, – рассказал руководитель проекта Павел Сольев, кандидат химических наук, научный сотрудник лаборатории молекулярных основ действия физиологически активных соединений ИМБ РАН. – Гидразиновые производные можно эффективно получать как в малых количествах – от нескольких миллиграмм, так и в больших – до десятков грамм. Поэтому мы надеемся, что наш метод станет широко востребованным: для ученых в медицинской химии важно расширять библиотеки соединений для эффективного поиска лекарств. Сейчас даже простой и известный 4-гидразинофенол для лабораторных нужд можно приобрести лишь у нескольких дистрибьютеров в США и Канаде, и его цена достигает нескольких сотен долларов за грамм. За такую цену с помощью нашей реакции можно получить в 65 раз больше продукта».

Ученые добились максимальной эффективности и простоты синтеза в лаборатории по сравнению с существующими промышленными способами. Реакция гидразосочетания позволяет сократить количество стадий при получении 4-гидразинофенола с четырех до двух. При этом выход продукта увеличивается в два раза, до 95%. 4-гидразинофенол является промежуточным продуктом в производстве таких лекарств, как Индометацин и Базедоксифен. Индометацин широко используется как обезболивающее и противовоспалительное средство, а Базедоксифен является новым гормональным препаратом для профилактики и терапии остеопороза – заболевания, при котором увеличивается хрупкость костей.